Введение

Класс ферментов

Кофермент Q: цитохром c-оксидоредуктаза, иногда называемый комплексом цитохрома bc1, а также комплексом III, является третьим комплексом в цепи транспорта электронов, играющим критическую роль в биохимическом образовании АТФ (окислительное фосфорилирование). Комплекс III представляет собой многосубъединичный трансмембранный белок, кодируемый как митохондриальным (цитохром b), так и ядерным геномом (всеми остальными субъединицами). Комплекс III присутствует в митохондриях всех животных и всех аэробных эукариот, а также во внутренних мембранах большинства эубактерий. Мутации в комплексе III вызывают непереносимость физических нагрузок, а также мультисистемные нарушения. Комплекс bc1 содержит 11 субъединиц, 3 дыхательных субъединицы (цитохром B, цитохром C1, белок Риске), 2 структурных белка и 6 белков с низкой молекулярной массой. Убихинол-цитохром c-редуктаза катализирует химическую реакцию:

QH2 + 2 феррицитохром c → Q + 2 ферроцитохром c + 2 H+

Таким образом, двумя субстратами этого фермента являются хинол (QH2) и ферри (Fe3+) цитохром c, в то время как тремя его продуктами являются хинон (Q), ферро (Fe2+) цитохром c и H+. Этот фермент относится к семейству оксидоредуктаз, в частности к тем, которые действуют на дифенолы и родственные вещества в качестве донора с цитохромом в качестве акцептора. Этот фермент участвует в окислительном фосфорилировании. Он содержит четыре кофактора: цитохром c1, цитохром b562, цитохром b566 и 2-железный ферредоксин типа Риске.

Состав комплекса

У позвоночных комплекс bc1, или комплекс III, содержит 11 субъединиц: 3 дыхательные субъединицы, 2 структурных белка и 6 белков с низкой молекулярной массой. Протеобактериальные комплексы могут содержать всего три субъединицы.

Таблица состава подразделов комплекса III

Нет. Название субъединицыСимвол гена человекаОписание белка из UniProtСемейство Pfam с человеческим белкомРеспираторные субъединицы 1 MT CYB / Cyt b MT CYB Цитохром b 2 CYC1 / Cyt c1 CYC1 Цитохром c1, гемовый белок, митохондриальный 3 Rieske / UCR1 UQCRFS1 Субъединица цитохром b c1 комплекса Rieske, митохондриальная , Основные белковые субъединицы 4 QCR1 / SU1 UQCRC1 Субъединица 1 цитохром b c1 комплекса, митохондриальная , 5 QCR2 / SU2 UQCRC2 Субъединица 2 цитохром b c1 комплекса, митохондриальная , Субъединицы с низкой молекулярной массой 6 QCR6 / SU6 UQCRH Субъединица 6 цитохром b c1 комплекса, митохондриальная 7 QCR7 / SU7 UQCRB Субъединица 7 цитохром b c1 комплекса 8 QCR8 / SU8 UQCRQ Субъединица 8 цитохром b c1 комплекса 9 QCR9 / SU9 UQCRFS1a (N-концевой фрагмент Rieske, отдельной записи нет) 10 QCR10 / SU10 UQCR10 Субъединица 9 цитохром b c1 комплекса 11 QCR11 / SU11 UQCR11 Субъединица 10 цитохром b c1 комплекса
a У позвоночных продукт расщепления 8 кДа от N-конца белка Rieske (сигнальный пептид) сохраняется в комплексе в качестве субъединицы 9. Таким образом, субъединицы 10 и 11 соответствуют грибковым QCR9p и QCR10p.

Ингибиторы комплекса III

Существует три отчетливые группы ингибиторов комплекса III. Антимицин А связывается с сайтом Qi и ингибирует перенос электронов в комплексе III от гема bH к окисленному Q (ингибитор сайта Qi). Миксотиазол и стигматиллин связываются с сайтом Qo и ингибируют перенос электронов от восстановленного QH2 к Rieske железо-серному белку. Миксотиазол и стигматиллин связываются с различными, но перекрывающимися углублениями в сайте Qo. Миксотиазол связывается ближе к цитохрому bL (поэтому его называют "проксимальным" ингибитором). Стигматиллин связывается дальше от гема bL и ближе к Rieske железо-серному белку, с которым он сильно взаимодействует. Некоторые из них были коммерциализированы как фунгициды (производные стробилурина, наиболее известным из которых является азоксистробин; ингибиторы QoI) и как противомалярийные препараты (атоваквон). Также пропилгекседрин ингибирует цитохром c редуктазу.

Свободные радикалы кислорода

Небольшая часть электронов покидает цепь электронного транспорта до достижения комплекса IV. Преждевременная утечка электронов к кислороду приводит к образованию супероксида. Значимость этой, казалось бы, незначительной побочной реакции заключается в том, что супероксид и другие реактивные формы кислорода обладают высокой токсичностью и, как считается, играют роль в развитии ряда патологий, а также в процессе старения (свободнорадикальная теория старения). Утечка электронов происходит главным образом в участке Qo и стимулируется антимицином А. Антимицин А фиксирует b-гемы в восстановленном состоянии, препятствуя их повторному окислению в участке Qi, что, в свою очередь, приводит к увеличению стационарных концентраций полухинона Qo, который затем реагирует с кислородом, образуя супероксид. Считается, что высокий мембранный потенциал оказывает аналогичное воздействие. Супероксид, образующийся в участке Qo, может высвобождаться как в митохондриальный матрикс, так и в межмембранное пространство, откуда он может достигать цитозоля. Это можно объяснить тем, что комплекс III может производить супероксид в виде мембранопроницаемого HOO•, а не в виде мембранонепроницаемого O.

Мутации в сложных генах III при болезнях человека

Мутации в генах, связанных с комплексом III, обычно проявляются в виде непереносимости физических нагрузок. Другие мутации, как сообщается, вызывают септооптическую дисплазию и мультисистемные заболевания. Однако мутации в BCS1L, гене, отвечающем за правильное созревание комплекса III, могут приводить к синдрому Бьёрнстада и синдрому GRACILE, которые у новорожденных являются летальными состояниями с мультисистемными и неврологическими проявлениями, характерными для тяжелых митохондриальных расстройств. Патогенность ряда мутаций была подтверждена на модельных системах, таких как дрожжи. Степень, в которой эти различные патологии обусловлены биоэнергетическим дефицитом или избыточной продукцией супероксида, в настоящее время не установлена.