Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Введение
Синдром Кокейна (СК), также называемый синдромом Нилла-Дингуолла, – редкое и фатальное аутосомно-рецессивное нейродегенеративное заболевание, характеризующееся задержкой роста, нарушением развития нервной системы, аномальной чувствительностью к солнечному свету (фоточувствительностью), глазными заболеваниями и преждевременным старением. Отсутствие нормального роста и неврологические расстройства являются критериями для диагностики, в то время как фоточувствительность, потеря слуха, аномалии глаз и кариес – другие очень распространенные признаки. В основе заболевания лежит дефект механизма репарации ДНК. В отличие от других дефектов репарации ДНК, пациенты с СК не предрасположены к раку или инфекциям. Синдром Кокейна – редкое, но разрушительное заболевание, обычно приводящее к смерти в течение первого или второго десятилетия жизни. Мутации определенных генов при синдроме Кокейна известны, однако широкие последствия заболевания и его связь с репарацией ДНК до конца не изучены. Синдром Нилла-Дингуолла назван в честь Мэри М. Дингуолл и Кэтрин А. Нилл. Центральная и периферическая нервные системы прогрессивно дегенерируют до наступления смерти в первом или втором десятилетии жизни вследствие серьезной неврологической деградации. Атрофия коры менее выражена при СК типа I.
СК типа II проявляется с рождения (врожденная форма) и протекает значительно тяжелее, чем СК типа I. Как правило, у пациентов с этой ранней формой заболевания наблюдается более серьезное повреждение мозга, включая снижение миелинизации белого вещества и более обширные кальцификации, в том числе в коре и базальных ганглиях.
Cockayne syndrome (CS), also called Neill Dingwall syndrome, is a rare and fatal autosomal recessive neurodegenerative disorder characterized by growth failure, impaired development of the nervous system, abnormal sensitivity to sunlight (photosensitivity), eye disorders and premature aging. Failure to thrive and neurological disorders are criteria for diagnosis, while photosensitivity, hearing loss, eye abnormalities, and cavities are other very common features. The underlying disorder is a defect in a DNA repair mechanism. Unlike other defects of DNA repair, patients with CS are not predisposed to cancer or infection. Cockayne syndrome is a rare but destructive disease usually resulting in death within the first or second decade of life. The mutation of specific genes in Cockayne syndrome is known, but the widespread effects and its relationship with DNA repair is yet to be well understood. Neill Dingwall syndrome was named after Mary M. Dingwall and Catherine A. Neill. The central and peripheral nervous systems progressively degenerate until death in the first or second decade of life as a result of serious neurological degradation. Cortical atrophy is less severe in CS Type I.
CS Type II is present from birth (congenital) and is much more severe than CS Type 1. Typically patients with this early onset form of the disorder show more severe brain damage, including reduced myelination of white matter, and more widespread calcifications, including in the cortex and basal ganglia.
Причины
Если в организме возникает гипероксия или избыток кислорода, клеточный метаболизм производит несколько высокореактивных форм кислорода, называемых свободными радикалами. Это может вызвать окислительное повреждение клеточных компонентов, включая ДНК. В нормальных клетках организм восстанавливает поврежденные участки. В случае этого заболевания, из-за незначительных дефектов транскрипции, генетический аппарат детей, отвечающий за синтез необходимых организму белков, не функционирует с нормальной эффективностью. Со временем, согласно этой теории, это приводит к нарушению развития и гибели. Каждую минуту организм перекачивает от 10 до 20 литров кислорода через кровь, доставляя его к миллиардам клеток в теле. В своей обычной молекулярной форме кислород безвреден. Однако клеточный метаболизм, включающий кислород, может генерировать несколько высокореактивных свободных радикалов. Эти свободные радикалы могут вызывать окислительное повреждение клеточных компонентов, включая ДНК. В средней человеческой клетке ежедневно происходит несколько тысяч повреждений в ДНК. Многие из этих повреждений являются результатом окислительного стресса. Каждое повреждение – поврежденный участок ДНК – должно быть удалено, а ДНК восстановлена для сохранения ее нормальной функции. Невосстановленная ДНК может потерять способность кодировать белки, а также могут возникать мутации. Эти мутации могут активировать онкогены или подавлять гены-супрессоры опухолей. Согласно исследованиям, окислительное повреждение активных генов не восстанавливается в приоритетном порядке, а в наиболее тяжелых случаях восстановление замедляется по всему геному. Накопление окислительного повреждения, возникающее в результате, может нарушить нормальные функции ДНК и даже привести к запуску программы клеточной гибели (апоптоза). У детей с этим заболеванием не происходит восстановление активных генов, в которых возникает окислительное повреждение. Обычно восстановление окислительного повреждения происходит быстрее в активных генах (которые составляют менее пяти процентов генома), чем в неактивных областях ДНК. Накопление окислительного повреждения, возникающее в результате, может нарушить нормальные функции ДНК и даже привести к запуску программы клеточной гибели (апоптоза).
If hyperoxia or excess oxygen occurs in the body, the cellular metabolism produces several highly reactive forms of oxygen called free radicals. This can cause oxidative damage to cellular components including the DNA. In normal cells, our body repairs the damaged sections. In the case of this disease, due to subtle defects in transcription, children's genetic machinery for synthesizing proteins needed by the body does not operate at normal capacity. Over time, went this theory, results in developmental failure and death. Every minute, the body pumps 10 to 20 liters of oxygen through the blood, carrying it to billions of cells in our bodies. In its normal molecular form, oxygen is harmless. However, cellular metabolism involving oxygen can generate several highly reactive free radicals. These free radicals can cause oxidative damage to cellular components including the DNA. In an average human cell, several thousand lesions occur in the DNA every day. Many of these lesions result from oxidative damage. Each lesion—a damaged section of DNA—must be snipped out and the DNA repaired to preserve its normal function. Unrepaired DNA can lose its ability to code for proteins. Mutations also can result. These mutations can activate oncogenes or silence tumor suppressor genes. According to research, oxidative damage to active genes is not preferentially repaired, and in the most severe cases, the repair is slowed throughout the whole genome. The resulting accumulation of oxidative damage could impair the normal functions of the DNA and may even result in triggering a program of cell death (apoptosis). The children with this disease do not repair the active genes where oxidative damage occurs. Normally, oxidative damage repair is faster in the active genes (which make up less than five percent of the genome) than in inactive regions of the DNA. The resulting accumulation of oxidative damage could impair the normal functions of the DNA and may even result in triggering a program of cell death (apoptosis).