Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Синдром Жубера – редкое аутосомно-рецессивное генетическое заболевание, поражающее мозжечок, область мозга, отвечающую за равновесие и координацию. Синдром Жубера входит в число множества генетических синдромов, ассоциированных с синдромным пигментным ретинитом. Впервые этот синдром был описан в 1969 году детским неврологом Мари Жубер в Монреале, провинция Квебек, Канада, во время работы в Монреальском неврологическом институте и Университете Макгилла.
Joubert syndrome is a rare autosomal recessive genetic disorder that affects the cerebellum, an area of the brain that controls balance and coordination. Joubert syndrome is one of the many genetic syndromes associated with syndromic retinitis pigmentosa. The syndrome was first identified in 1969 by pediatric neurologist Marie Joubert in Montreal, Quebec, Canada, while working at the Montreal Neurological Institute and McGill University.
Признаки и симптомы
Большинство признаков и симптомов синдрома Жубера проявляются очень рано в младенчестве, при этом у большинства детей наблюдаются задержки в развитии крупной моторики. Хотя другие признаки и симптомы значительно варьируются от человека к человеку, они обычно связаны с вовлечением мозжечка или, в данном случае, его недоразвитием. Соответственно, наиболее распространенными признаками являются атаксия (нарушение мышечного контроля), гиперпноэ (аномальные паттерны дыхания), апноэ во сне, аномальные движения глаз и языка, а также гипотония в раннем детстве. Также могут возникать другие пороки развития, такие как полидактилия (дополнительные пальцы рук и ног), волчья пасть или заячья губа, аномалии языка и судороги. Задержки развития, включая когнитивные, присутствуют в той или иной степени всегда. В тяжелых случаях отмечается гипоплазия мозолистого тела. У людей с этим синдромом часто наблюдаются специфические черты лица, такие как широкий лоб, дугообразные брови, птоз (опущение век), гипертелоризм (широко расставленные глаза), низко посаженные уши и треугольный рот. Кроме того, это заболевание может включать широкий спектр других аномалий, затрагивающих различные системы органов, такие как дистрофия сетчатки, заболевания почек, заболевания печени, скелетные деформации и эндокринные (гормональные) нарушения.
Most of the signs and symptoms of the Joubert syndrome appear very early in infancy with most children showing delays in gross motor milestones. Although other signs and symptoms vary widely from individual to individual, they generally fall under the hallmark of cerebellum involvement or in this case, lack thereof. Consequently, the most common features include ataxia (lack of muscle control), hyperpnea (abnormal breathing patterns), sleep apnea, abnormal eye and tongue movements, and hypotonia in early childhood. Other malformations such as polydactyly (extra fingers and toes), cleft lip or palate, tongue abnormalities, and seizures may also occur. Developmental delays, including cognitive, are always present to some degree. Severe forms have been noted to include hypoplasia of the corpus callosum. Those with this syndrome often exhibit specific facial features such as a broad forehead, arched eyebrows, ptosis (droopy eyelids), hypertelorism (widely spaced eyes), low set ears and a triangle shaped mouth. Additionally, this disease can include a broad range of other abnormalities to other organ systems such as retinal dystrophy, kidney diseases, liver diseases, skeletal deformities and endocrine (hormonal) problems.
Генетика
У людей с синдромом Жубера (СДЖ) был выявлен ряд мутаций, позволивших классифицировать заболевание на подтипы. Это расстройство может быть вызвано мутациями в более чем 30 генах в геноме. Первичные реснички играют важную роль в структуре и функции клеток. Мутации и дефекты первичных ресничек могут приводить к различным генетическим расстройствам. Данная мутация первичных ресничек может нарушать важные сигнальные пути в процессе развития плода. Известно, что мутации в этих генах обуславливают примерно 60–90% случаев синдрома Жубера. В остальных случаях причина остается неизвестной или не связана с мутациями в известных генах.
A number of mutations have been identified in individuals with Joubert syndrome (JBTS) which allowed for classification of the disorder into subtypes. This disorder can be caused by mutations in more than 30 genes within genetic makeup. The primary cilia play an important role in the structure and function of cells. When primary cilia are mutated and defected, it can cause various genetic disorders among individuals. This mutation of primary cilia can disrupt significant signaling pathways during the development of the fetus. Mutations in these various genes are known for causing around 60 90% of Joubert Syndrome cases. In the remaining cases, the cause is unknown if not linked to a mutation of known genes. TypeOMIMGeneLocusInheritance Remarks JBTS1 INPP5E 9q34.3 Autosomal recessive Also known as Cerebellooculorenal syndrome 1 (CORS1) JBTS2 TMEM216 11q12.2 Autosomal recessive Also known as Cerebellooculorenal syndrome 2 (CORS2) JBTS3 AHI1 6q23.3 Autosomal recessive JBTS4 NPHP1 2q13 JBTS5 CEP290NPHP6 12q21.32 Autosomal recessive JBTS6 TMEM67 8q22.1 Autosomal recessive JBTS7 RPGRIP1L 16q12.2 JBTS8 ARL13B 3q11.1 JBTS9 CC2D2A 4p15.32 Autosomal recessive JBTS10 OFD1 Xp22.2 X linked recessive JBTS11 – TTC21B 2q24.3 JBTS12 – KIF7 15q26.1 Overlapping phenotype with acrocallosal syndrome JBTS13 TCTN1 12q24.11 JBTS14 TMEM237 2q33.1 Autosomal recessive JBTS15 CEP41 7q32.2 Autosomal recessive JBTS16 TMEM138 11q12.2 Autosomal recessive JBTS17 C5ORF42 5p13.2 JBTS18 TCTN3 10q24.1 JBTS19 – ZNF423 16q12.1 Autosomal dominant JBTS20 TMEM231 16q23.1 Autosomal recessive CSPP1, 8q13.2 Autosomal recessive ARMC9 2q37.1 Autosomal recessive FAM149B1 10q22.2 Autosomal recessive
A number of mutations have been identified in individuals with Joubert syndrome (JBTS) which allowed for classification of the disorder into subtypes. This disorder can be caused by mutations in more than 30 genes within genetic makeup. The primary cilia play an important role in the structure and function of cells. When primary cilia are mutated and defected, it can cause various genetic disorders among individuals. This mutation of primary cilia can disrupt significant signaling pathways during the development of the fetus. Mutations in these various genes are known for causing around 60 90% of Joubert Syndrome cases. In the remaining cases, the cause is unknown if not linked to a mutation of known genes. TypeOMIMGeneLocusInheritance Remarks JBTS1 INPP5E 9q34.3 Autosomal recessive Also known as Cerebellooculorenal syndrome 1 (CORS1) JBTS2 TMEM216 11q12.2 Autosomal recessive Also known as Cerebellooculorenal syndrome 2 (CORS2) JBTS3 AHI1 6q23.3 Autosomal recessive JBTS4 NPHP1 2q13 JBTS5 CEP290NPHP6 12q21.32 Autosomal recessive JBTS6 TMEM67 8q22.1 Autosomal recessive JBTS7 RPGRIP1L 16q12.2 JBTS8 ARL13B 3q11.1 JBTS9 CC2D2A 4p15.32 Autosomal recessive JBTS10 OFD1 Xp22.2 X linked recessive JBTS11 – TTC21B 2q24.3 JBTS12 – KIF7 15q26.1 Overlapping phenotype with acrocallosal syndrome JBTS13 TCTN1 12q24.11 JBTS14 TMEM237 2q33.1 Autosomal recessive JBTS15 CEP41 7q32.2 Autosomal recessive JBTS16 TMEM138 11q12.2 Autosomal recessive JBTS17 C5ORF42 5p13.2 JBTS18 TCTN3 10q24.1 JBTS19 – ZNF423 16q12.1 Autosomal dominant JBTS20 TMEM231 16q23.1 Autosomal recessive CSPP1, 8q13.2 Autosomal recessive ARMC9 2q37.1 Autosomal recessive FAM149B1 10q22.2 Autosomal recessive
Диагноз
Для данного расстройства характерно отсутствие или недоразвитие червя мозжечка и деформированный ствол мозга (признак "молочного зуба"), оба из которых визуализируются на аксиальном срезе МРТ головного мозга. Диагноз ставится на основании этого признака, физических симптомов и генетического тестирования на мутации. В случае выявления мутаций гена у члена семьи возможно проведение пренатальной диагностики или диагностики носительства.
The disorder is characterized by absence or underdevelopment of the cerebellar vermis and a malformed brain stem (molar tooth sign), both of which can be visualized on a transverse view of head MRI scan. Together with this sign, the diagnosis is based on the physical symptoms and genetic testing for mutations. If the gene mutations have been identified in a family member, prenatal or carrier diagnosis can be pursued.
Прогноз
В исследовании 1997 года, охватившем 19 детей, было установлено, что 3 умерли до достижения 3-летнего возраста, а 2 так и не научились ходить. У детей наблюдались различные степени задержки развития, при этом коэффициенты развития варьировались от 60 до 85.
In a sample of 19 children, a 1997 study found that 3 died before the age of 3, and 2 never learned to walk. The children had various levels of delayed development with developmental quotients from 60 to 85.
Исследования
Исследования показали, что ряд генетических заболеваний, ранее не считавшихся связанными, могут быть связаны общей причиной. Синдром Жубера – один из таких примеров. Он относится к новому классу заболеваний, называемых цилиопатиями. В основе цилиопатий может лежать нарушение молекулярного механизма в первичных ресничках клетки – органеллах, присутствующих во многих типах клеток по всему организму человека. Дефекты ресничек негативно влияют на «многочисленные критически важные сигнальные пути», необходимые для развития клеток, и, таким образом, предлагают правдоподобное объяснение часто многосимптомой природе большого числа синдромов и заболеваний. К известным цилиопатиям относятся синдром Жубера, первичная цилиарная дискинезия (также известная как синдром Картагенера), синдром Барде-Бидля, поликистоз почек и поликистоз печени, нефронофтиз, синдром Альстрема, синдром Меккеля-Грубера и некоторые формы дегенерации сетчатки. Синдром Жубера 2 типа встречается непропорционально часто среди людей еврейского происхождения.
Research has revealed that a number of genetic disorders, not previously thought to be related, may indeed be related as to their root cause. Joubert syndrome is one such disease. It is a member of an emerging class of diseases called ciliopathies. The underlying cause of the ciliopathies may be a dysfunctional molecular mechanism in the primary cilia structures of the cell, organelles which are present in many cellular types throughout the human body. The cilia defects adversely affect "numerous critical developmental signaling pathways" essential to cellular development and thus offer a plausible hypothesis for the often multi symptom nature of a large set of syndromes and diseases. Currently recognized ciliopathies include Joubert syndrome, primary ciliary dyskinesia (also known as Kartagener Syndrome), Bardet–Biedl syndrome, polycystic kidney disease and polycystic liver disease, nephronophthisis, Alström syndrome, Meckel–Gruber syndrome and some forms of retinal degeneration. Joubert syndrome type 2 is disproportionately frequent among people of Jewish descent.