Синдром хрупкой Х-хромосомы: особенности, проявления и лечение.

Введение

X-связанное доминантное генетическое заболевание.

Лечения не существует. Рекомендуется ранняя интервенция, поскольку она предоставляет наибольшие возможности для развития полного спектра навыков. Эти вмешательства могут включать специальное обучение, логопедическую терапию, физиотерапию или поведенческую терапию. Медикаменты могут использоваться для лечения сопутствующих судорог, проблем с настроением, агрессивного поведения или СДВГ. Синдром ломкой Х-хромосомы обычно проявляется более выраженными симптомами у мужчин, поскольку у женщин есть дополнительная Х-хромосома, которая может компенсировать поврежденную.

Признаки и симптомы

У большинства маленьких детей не проявляется никаких физических признаков синдрома ломкой Х-хромосомы. Физические особенности синдрома начинают развиваться лишь в период полового созревания. У мужчин с полной мутацией наблюдается практически полная пенетрантность, поэтому они почти всегда демонстрируют симптомы синдрома, в то время как у женщин с полной мутацией пенетрантность обычно составляет около 50% из-за наличия второй, нормальной Х-хромосомы.

Интеллектуальное развитие

У людей с синдромом Фрагкой Х (FXS) проявления могут варьироваться от трудностей в обучении при нормальном коэффициенте интеллекта (IQ) до глубокой умственной отсталости, при этом средний IQ у мужчин с полным «замалчиванием» гена FMR1 составляет около 40. У женщин, как правило, симптомы выражены в меньшей степени, и у них IQ обычно находится в пределах нормы или немного ниже нормы, с сопутствующими трудностями в обучении. Основные трудности у людей с FXS связаны с оперативной и кратковременной памятью, исполнительными функциями, зрительной памятью, зрительно-пространственным восприятием и математическими способностями, в то время как вербальные навыки обычно остаются относительно сохранными. У людей с FXS часто наблюдаются проблемы с речью и коммуникацией, которые могут быть связаны с нарушениями функции мышц речевого аппарата и дефицитом лобных долей мозга. Генетические модели мышей с FXS также демонстрируют поведение, напоминающее аутистическое.

Социальное взаимодействие

Для синдрома хрупкой Х-хромосомы (FXS) характерна социальная тревожность, проявляющаяся в плохом зрительном контакте, избегании взгляда, затянутом времени начала социального взаимодействия и трудностях в установлении отношений со сверстниками. Судя по всему, люди с FXS стремятся к социальному взаимодействию и демонстрируют большую эмпатию, чем люди с другими причинами интеллектуальной недостаточности, однако в незнакомых ситуациях и при общении с незнакомыми людьми они проявляют тревогу и замкнутость.

Психическое здоровье

Синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) встречается у большинства мальчиков с синдромом ломкой Х-хромосомы и у 30% девочек, что делает его наиболее распространенным психиатрическим диагнозом среди людей с этим синдромом. У детей с синдромом ломкой Х-хромосомы очень короткий период концентрации внимания, они гиперактивны и проявляют повышенную чувствительность к визуальным, слуховым, тактильным и обонятельным стимулам. Эти дети испытывают трудности в больших скоплениях людей из-за громких звуков, что может приводить к истерикам из-за чрезмерного возбуждения. Гиперактивность и деструктивное поведение достигают пика в дошкольном возрасте, а затем постепенно уменьшаются с возрастом, хотя симптомы невнимательности обычно сохраняются на протяжении всей жизни.

Видение

Офтальмологические проблемы включают косоглазие. Требуется ранняя диагностика для предотвращения амблиопии. При ранней диагностике косоглазия обычно необходимо хирургическое вмешательство или окклюзия. Рефракционные нарушения у пациентов с FXS также часто встречаются. В более крупных выборках частота варьируется от 13% до 18%.

Плодовитость

Около 20% женщин, являющихся носителями Х-премутации, страдают первичной недостаточностью яичников, связанной с хрупкой Х (FXPOI), которая определяется как преждевременная менопауза – наступление менопаузы до 40 лет (средний возраст менопаузы в США составляет 51 год). Количество повторов CGG коррелирует с пенетрантностью и возрастом манифестации, однако эта связь не является линейной. Первичная недостаточность яичников, связанная с хрупкой Х (FXPOI), является одним из трех расстройств, связанных с хрупкой Х (FXD), вызванных изменениями в гене FMR1. FXPOI поражает женщин-носителей премутации, что обусловлено геном FMR1, когда их яичники функционируют неправильно. У женщин с FXPOI могут наблюдаться изменения менструального цикла и гормонального фона, но они не достигают состояния менопаузы. У женщин с FXPOI сохраняется около 10% шансов забеременеть, поскольку их яичники периодически высвобождают жизнеспособные яйцеклетки посредством "ускользающей" овуляции. FMRP – это белок, связывающийся с хроматином и участвующий в ответе на повреждение ДНК. FMRP также локализуется в участках мейотических хромосом и регулирует динамику механизмов ответа на повреждение ДНК во время сперматогенеза. Хотя это объясняет более 98% случаев, синдром хрупкой Х (FXS) также может возникать в результате точечных мутаций в гене FMR1. Диапазон от 45 до 54 повторов считается "серой зоной", при этом аллель премутации обычно содержит от 55 до 200 повторов. У людей с синдромом хрупкой Х наблюдается полная мутация аллеля FMR1, характеризующаяся более чем 200 повторами CGG. У этих людей с расширением повторов более 200 происходит метилирование расширения CGG и промотора FMR1, что приводит к подавлению экспрессии гена FMR1 и отсутствию его продукта. Считается, что эта метилирование FMR1 в области хромосомы Xq27.3 вызывает сужение Х-хромосомы, которая в этой точке выглядит "хрупкой" под микроскопом – явление, давшее название синдрому. Одно исследование показало, что подавление FMR1 опосредовано мРНК FMR1. мРНК FMR1 содержит транскрибированный CGG-повтор в составе 5'-нетранслируемой области, которая гибридизируется с комплементарной частью CGG-повтора гена FMR1, образуя дуплекс РНК·ДНК. У подгруппы людей с интеллектуальной недостаточностью и симптомами, напоминающими синдром хрупкой Х, были обнаружены точечные мутации в гене FMR1. У этой подгруппы отсутствовало расширение CGG-повторов в FMR1, традиционно связанное с синдромом хрупкой Х. Первая полная последовательность ДНК расширения повторов у человека с полной мутацией была получена учеными в 2012 году с использованием секвенирования SMRT.

About 20% of women who are carriers for the fragile X premutation are affected by fragile X related primary ovarian insufficiency (FXPOI), which is defined as premature menopause, which is menopause occurring before 40 years of age (average age at menopause is 51 years old in the US). The number of CGG repeats correlates with penetrance and age of onset, but it is not a linear relationship. Fragile X associated primary ovarian insufficiency (FXPOI) is one of three Fragile X associated Disorders (FXD) caused by changes in the FMR1 gene. FXPOI affects female premutation carriers, of which is caused by the FMR1 gene, when their ovaries are not functioning properly. Women with FXPOI may exhibit changes in menstrual cycles and have changes in hormone levels but not be considered menopausal. Women with FXPOI still have the chance to get pregnant in about 10% of cases, because their ovaries occasionally release viable eggs through "escape" ovulation. FMRP is a chromatin binding protein that functions in the DNA damage response. FMRP also occupies sites on meiotic chromosomes and regulates the dynamics of the DNA damage response machinery during spermatogenesis. Although this accounts for over 98% of cases, FXS can also occur as a result of point mutations affecting FMR1. Between 45 and 54 repeats is considered a "grey zone", with a premutation allele generally considered to be between 55 and 200 repeats in length. Individuals with fragile X syndrome have a full mutation of the FMR1 allele, with over 200 CGG repeats. In these individuals with a repeat expansion greater than 200, there is methylation of the CGG repeat expansion and FMR1 promoter, leading to the silencing of the FMR1 gene and a lack of its product. This methylation of FMR1 in chromosome band Xq27.3 is believed to result in constriction of the X chromosome which appears 'fragile' under the microscope at that point, a phenomenon that gave the syndrome its name. One study found that FMR1 silencing is mediated by the FMR1 mRNA. The FMR1 mRNA contains the transcribed CGG repeat tract as part of the 5' untranslated region, which hybridizes to the complementary CGG repeat portion of the FMR1 gene to form an RNA·DNA duplex. A subset of people with intellectual disability and symptoms resembling fragile X syndrome are found to have point mutations in FMR1. This subset lacked the CGG repeat expansion in FMR1 traditionally associated with fragile x syndrome. The first complete DNA sequence of the repeat expansion in someone with the full mutation was generated by scientists in 2012 using SMRT sequencing.

Наследие

Синдром хрупкой Х традиционно рассматривался как Х-сцепленное доминантное заболевание с вариабельной экспрессивностью и, возможно, пониженной пенетрантностью. У мужчин с полной мутацией обычно проявляются симптомы и наблюдается бесплодие, в то время как женщины-носительницы имеют 50% вероятность передать мутацию. До открытия гена FMR1 анализ родословных выявил бессимптомных мужчин-носителей, у которых внуки болели этим заболеванием чаще, чем их братья и сестры, что указывало на генетическое предвидение (антиципацию). В связи с этим, у мальчиков симптомы часто выражены сильнее, чем у их матерей. Объяснение этого феномена заключается в том, что мужчины-носители передают свою премутацию всем своим дочерям, при этом длина CGG-повтора в гене FMR1 обычно не увеличивается в процессе мейоза – деления клеток, необходимого для образования сперматозоидов.

Мозаика

Мозаицизм – это наличие у одного человека как полных мутаций, так и премутаций. Мозаицизм может возникать из-за нестабильности CGG-повторов, и у людей с мозаицизмом могут проявляться классические симптомы, хотя некоторые данные указывают на более высокие когнитивные способности по сравнению с теми, у кого присутствует только полная мутация. 1

Патофизиология

ФМРП обнаруживается во всем теле, но в наибольшей концентрации – в мозге и яичках. Изменения коннектома давно подозреваются в причастности к сенсорной патофизиологии, и недавно было показано, что они включают в себя ряд изменений в нейронных цепях, характеризующихся структурным усилением локальной связности и функциональным ослаблением связности на большие расстояния. Кроме того, ФМРП участвует в нескольких сигнальных путях, которые являются мишенями для ряда препаратов, находящихся на стадии клинических испытаний. Путь метаботропных глутаматных рецепторов группы 1 (mGluR), включающий mGluR1 и mGluR5, участвует в mGluR-зависимой долговременной депрессии (LTD) и долговременной потенциации (LTP), оба из которых являются важными механизмами обучения.

Диагноз

Клиническая диагностика основывается на выявлении варианта гена FMR1, связанного со снижением его функции, в сочетании с умеренной или тяжелой степенью интеллектуальной недостаточности, особенно у мужчин, или умеренной – у женщин. Диагностические тесты включают ПЦР для анализа количества CGG-повторов, Southern blot-анализ и исследование AGG-тринуклеотидов в области гена FMR1. Цитогенетический анализ при синдроме хрупкой Х-хромосомы впервые стал доступен в конце 1970-х годов, когда диагностика синдрома и носительство могли быть определены путем культивирования клеток в среде с дефицитом фолиевой кислоты с последующей оценкой "хрупких участков" (разрывы окрашивания в области тринуклеотидного повтора) на длинном плече Х-хромосомы. Однако этот метод оказался недостаточно надежным, поскольку "хрупкий участок" часто наблюдался менее чем в 40% клеток индивидуума. Это не представляло большой проблемы для мужчин, но у женщин-носительниц, где "хрупкий участок" обычно можно было увидеть только в 10% клеток, мутация часто оставалась невидимой. С 1990-х годов для определения носительства используются более чувствительные молекулярно-генетические методы.

Управление

Нет лекарства от лежащих в основе дефектов синдрома хрупкой Х-хромосомы.

Лекарства

Текущие подходы к лечению расстройства включают медикаменты для симптоматической терапии, направленной на уменьшение вторичных проявлений, связанных с расстройством. В случае постановки диагноза FXS, генетическое консультирование для обследования членов семьи, находящихся в группе риска носительства полной или премутационной мутации, является первоочередным шагом. В связи с более высокой распространенностью FXS среди мальчиков, наиболее часто применяемые препараты – стимуляторы, воздействующие на гиперактивность, импульсивность и проблемы с вниманием. Помимо фармакотерапии, на адаптивное функционирование людей с ФКС влияют факторы окружающей среды, такие как домашняя обстановка и родительские навыки, а также поведенческие вмешательства, например, логопедия, сенсорная интеграция и другие. Современная фармакологическая терапия направлена на коррекцию проблемного поведения и психиатрических симптомов, связанных с FXS. Однако, ввиду ограниченности исследований в данной популяции, доказательная база для применения этих препаратов у людей с FXS остается слабой. СДВГ, который встречается у большинства мальчиков и 30% девочек с ФКС, часто лечат стимуляторами.

Фармакологическая терапия

Синдром хрупкой Х – наиболее изученное расстройство нервно-психического развития человека. Следовательно, исследования этиологии СХХ привели к многочисленным попыткам разработки лекарственных препаратов. Углубленное понимание молекулярных механизмов заболевания при СХХ способствовало разработке терапий, воздействующих на пораженные пути. Данные, полученные на мышиных моделях, свидетельствуют о том, что антагонисты (блокаторы) mGluR5 могут корректировать аномалии дендритных шипиков и судороги, а также когнитивные и поведенческие нарушения, и могут быть перспективными в лечении СХХ. В настоящее время проходят клинические испытания на людях два новых препарата – AFQ 056 (мавоглурант) и дипраглурант, а также перепрофилированный препарат фенобам. Имеются также предварительные данные об эффективности арбаклофена, агониста GABAB, в снижении социальной отстраненности у людей с СХХ и РАС. Кроме того, исследования на мышиных моделях показали, что миноциклин, антибиотик, используемый для лечения акне, корректирует аномалии дендритов. Открытое клиническое исследование на людях продемонстрировало обнадеживающие результаты, однако в настоящее время нет данных контролируемых исследований, подтверждающих его применение. В 1969 году Герберт Любс впервые обнаружил необычную "маркерную Х-хромосому" в связи с интеллектуальной недостаточностью. В 1970 году Фредерик Хехт ввел термин "хрупкий участок". А в 1985 году Феликс Ф. де ла Круз подробно описал физические, психологические и цитогенетические характеристики людей с этим состоянием, а также перспективы терапии. Его дальнейшая активная деятельность впоследствии была отмечена FRAXA Research Foundation в декабре 1998 года.