Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Х-связанная лейкодистрофия
X linked leukodystrophy
Болезнь Пелизея-Мерцбахера – это Х-связанное неврологическое заболевание, поражающее олигодендроциты центральной нервной системы. Оно вызвано мутациями в гене протеолипидного белка 1 (PLP1), основного белка миелина. Для него характерно снижение количества миелина, обеспечивающего изоляцию нервных волокон (гипомиелинизация), и оно относится к группе генетических заболеваний, известных как лейкодистрофии.
Pelizaeus–Merzbacher disease is an X linked neurological disorder that damages oligodendrocytes in the central nervous system. It is caused by mutations in proteolipid protein 1 (PLP1), a major myelin protein. It is characterized by a decrease in the amount of insulating myelin surrounding the nerves (hypomyelination) and belongs to a group of genetic diseases referred to as leukodystrophies.
Признаки и симптомы
Характерные признаки и симптомы болезни Пелизея-Мерцбахера включают в себя незначительные или отсутствующие движения в руках и ногах, затрудненное дыхание и характерные горизонтальные движения глаз слева направо. Обычно болезнь Пелизея-Мерцбахера начинается в раннем младенчестве. Наиболее характерными ранними признаками являются нистагм (быстрые, непроизвольные, ритмичные движения глаз) и пониженный мышечный тонус. Развитие двигательных навыков задерживается или не происходит вовсе, что в основном зависит от тяжести мутации. Большинство детей с болезнью Пелизея-Мерцбахера учатся понимать речь и обычно способны что-то говорить. Другие признаки могут включать тремор, нарушение координации, непроизвольные движения, слабость, неустойчивую походку, а со временем – спастичность в ногах и руках. Мышечные контрактуры часто развиваются со временем. Может наблюдаться ухудшение когнитивных функций. У некоторых пациентов могут возникать судороги и деформации скелета, такие как сколиоз, вызванные аномальным мышечным напряжением костей.
The hallmark signs and symptoms of Pelizaeus–Merzbacher disease include little or no movement in the arms or legs, respiratory difficulties, and characteristic horizontal movements of the eyes left to right. The onset of Pelizaeus–Merzbacher disease is usually in early infancy. The most characteristic early signs are nystagmus (rapid, involuntary, rhythmic motion of the eyes) and low muscle tone. Motor abilities are delayed or never acquired, mostly depending upon the severity of the mutation. Most children with Pelizaeus–Merzbacher disease learn to understand language, and usually have some speech. Other signs may include tremor, lack of coordination, involuntary movements, weakness, unsteady gait, and over time, spasticity in legs and arms. Muscle contractures often occur over time. Mental functions may deteriorate. Some patients may have convulsions and skeletal deformation, such as scoliosis, resulting from abnormal muscular stress on bones.
Причина
Болезнь Пелицеуса–Мерцбахера вызвана рецессивными X-сцепленными мутациями в гене, кодирующем основной миелиновый белок протеолипид 1 (PLP1). Это приводит к гипомиелинизации центральной нервной системы и тяжелым неврологическим расстройствам. В большинстве случаев мутации проявляются в виде дупликаций всего гена PLP1. Делеции локуса PLP1 (которые встречаются редко) вызывают более легкую форму болезни Пелицеуса–Мерцбахера, чем наблюдается при типичных дуплицирующих мутациях, что демонстрирует критическую важность дозировки гена в этом локусе для нормальной функции ЦНС.
Pelizaeus–Merzbacher disease is caused by X linked recessive mutations in the major myelin protein proteolipid protein 1 (PLP1). This causes hypomyelination in the central nervous system and severe neurological disease. The majority of mutations result in duplications of the entire PLP1 gene. Deletions of PLP1 locus (which are rare) cause a milder form of Pelizaeus–Merzbacher disease than is observed with the typical duplication mutations, which demonstrates the critical importance of gene dosage at this locus for normal CNS function.
Диагноз
Диагноз болезни Пелизея-Мерзбахера часто впервые ставится после выявления с помощью магнитно-резонансной томографии аномального белого вещества (высокая интенсивность сигнала T2, то есть увеличение времени T2) во всем мозге, что обычно становится заметным примерно к 1 году жизни, но более тонкие аномалии могут быть видны уже в младенчестве. Если в анамнезе семьи нет случаев наследственности, связанной с полом, состояние часто ошибочно диагностируется как детский церебральный паралич. После выявления мутации в гене PLP1 становится возможной пренатальная диагностика или преимплантационная генетическая диагностика.
The diagnosis of Pelizaeus–Merzbacher disease is often first suggested after identification by magnetic resonance imaging of abnormal white matter (high T2 signal intensity, i. e. T2 lengthening) throughout the brain, which is typically evident by about 1 year of age, but more subtle abnormalities should be evident during infancy. Unless a family history consistent with sex linked inheritance exists, the condition is often misdiagnosed as cerebral palsy. Once a PLP1 mutation is identified, prenatal diagnosis or preimplantation genetic diagnostic testing is possible.
Классификация
Болезнь относится к группе генетических заболеваний, известных как лейкодистрофии, которые поражают развитие миелиновой оболочки – жирового покрытия, выполняющего функцию изолятора вокруг нервных волокон центральной нервной системы. Существуют различные формы болезни Пелизея-Мерцбахера, включая классическую, врожденную, переходную и взрослую. Болезнь Пелизея-Мерцбахера является общепринятым названием для гипомиелинизирующих лейкодистрофий (HLD). Национальным институтом здравоохранения и Национальной медицинской библиотекой, а также в базе данных Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) каталогизировано как минимум 26 вариантов HLD. Менее выраженные мутации гена PLP1, которые преимущественно вызывают слабость ног и спастичность, при минимальном или полном отсутствии поражения головного мозга, классифицируются как спастическая параплегия 2 типа (SPG2).
The disease is one in a group of genetic disorders collectively known as leukodystrophies that affect the growth of the myelin sheath, the fatty covering—which acts as an insulator—on nerve fibers in the central nervous system. The several forms of Pelizaeus–Merzbacher disease include classic, congenital, transitional, and adult variants. Pelizaeus–Merzbacher disease is the common name for hypomyelinating leukodystrophies (HLD). There are at least 26 HLD variants cataloged by the National Institutes of Health National Library of Medicine and the Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) compendium of human genes and genetic phenotypes. Milder mutations of the PLP1 gene that mainly cause leg weakness and spasticity, with little or no cerebral involvement, are classified as spastic paraplegia 2 (SPG2).
Лечение
Лекарства от болезни Пелизея-Мерцбахера не разработано. Прогноз варьируется: люди с наиболее тяжелой формой заболевания обычно не доживают до подросткового возраста, однако при более легких формах возможно дожитие до взрослого возраста.
No cure for Pelizaeus–Merzbacher disease has been developed. Outcomes are variable: people with the most severe form of the disease do not usually survive to adolescence, although with milder forms, survival into adulthood is possible.
Исследования
В декабре 2008 года компания StemCells, Inc. получила разрешение в Соединенных Штатах на проведение клинических испытаний I фазы по трансплантации человеческих нейральных стволовых клеток. Испытание не продемонстрировало существенной эффективности, и впоследствии компания обанкротилась. В 2019 году Пол Тесар, профессор Университета Кейс-Уэстерн-Резерв, успешно применил CRISPR и антисмысловую терапию на мышиной модели болезни Пелицеуса–Мерцбахера. В 2022 году Университет Кейс-Уэстерн-Резерв заключил эксклюзивное лицензионное соглашение с компанией Ionis Pharmaceuticals для разработки лечения этого заболевания у людей.
In December 2008, StemCells, Inc received clearance in the United States to conduct a phase I clinical trials of human neural stem cell transplantation. The trial did not show meaningful efficacy and the company has since gone bankrupt. In 2019 Paul Tesar, a professor at Case Western Reserve University, used CRISPR and antisense therapy in a mouse model of Pelizaeus–Merzbacher with success. In 2022 Case Western Reserve University entered an exclusive licensing agreement with Ionis Pharmaceuticals to develop a human treatment for the disorder.