Введение

Клеточная органелла, которая синтезирует, сворачивает и обрабатывает белки.

Эндоплазматический ретикулум (ЭР) является частью транспортной системы эукариотической клетки и выполняет множество других важных функций, таких как сворачивание белков. Это тип органеллы, состоящий из двух субъединиц: шероховатого эндоплазматического ретикулума (RER) и гладкого эндоплазматического ретикулума (SER). Эндоплазматический ретикулум встречается в большинстве эукариотических клеток и образует взаимосвязанную сеть уплощенных, заключенных в мембраны мешочков, известных как цистерны (в RER), и трубчатых структур в SER. Мембраны ЭР непрерывно связаны с внешней ядерной мембраной. Эндоплазматический ретикулум отсутствует в эритроцитах и сперматозоидах. Оба типа ЭР имеют много общих белков и участвуют в определенных общих процессах, таких как синтез определенных липидов и холестерина. Различные типы клеток содержат разные соотношения двух типов ЭР в зависимости от активности клетки. RER располагается преимущественно в направлении ядра клетки, а SER – в направлении клеточной или плазматической мембраны клетки. Наружная (цитозольная) поверхность RER усеяна рибосомами, которые являются местом синтеза белка. RER особенно хорошо развит в клетках, таких как гепатоциты. SER лишен рибосом и выполняет функции в синтезе липидов, производстве стероидных гормонов и детоксикации, но не в метаболизме. SER особенно обилен в клетках печени и гонад млекопитающих. ЭР был впервые обнаружен с помощью световой микроскопии Гарнье в 1897 году, который ввел термин «эргастоплазма». Плотная сеть мембран эндоплазматического ретикулума впервые была визуализирована с помощью электронной микроскопии в 1945 году Китом Р. Портером, Альбертом Клодом и Эрнестом Ф. Фулламом. Позже, в 1953 году, Портер использовал слово «ретикулум», означающее «сеть», для описания этой структуры из мембран.

Структура

Общая структура эндоплазматического ретикулума представляет собой сеть мембран, называемых цистернами. Эти мешкообразные структуры поддерживаются цитоскелетом. Фосфолипидная мембрана окружает цистернальное пространство (или просвет), которое непрерывно с перинуклеарным пространством, но отделено от цитозоля. Функции эндоплазматического ретикулума можно обобщить как синтез и экспорт белков и мембранных липидов, однако они варьируются в зависимости от типа ЭР, типа клетки и ее функции. Количество как шероховатого, так и гладкого эндоплазматического ретикулума в клетке может медленно переходить из одного типа в другой в зависимости от изменяющейся метаболической активности клетки. Трансформация может включать встраивание новых белков в мембрану, а также структурные изменения. Изменения в содержании белка могут происходить без заметных структурных изменений.

Гладкая эндоплазматическая сетка

В большинстве клеток гладкий эндоплазматический ретикулум (сокращенно SER) встречается редко. Вместо этого существуют области, где ЭР частично гладкий и частично шероховатый, эта область называется переходным ЭР. Переходный ЭР получил свое название, поскольку содержит места выхода (ER exit sites). Это области, где транспортные везикулы, содержащие липиды и белки, синтезированные в ЭР, отделяются от ЭР и начинают перемещаться к аппарату Гольджи. Специализированные клетки могут содержать большое количество гладкого эндоплазматического ретикулума, и в этих клетках гладкий ЭР выполняет множество функций, включая синтез липидов и стероидов. Клетки, секретирующие эти продукты, такие как клетки яичек, яичников и сальных желез, содержат большое количество гладкого эндоплазматического ретикулума. Он также осуществляет метаболизм углеводов, детоксикацию продуктов обмена веществ, алкоголя и лекарственных препаратов, присоединение рецепторов к мембранным белкам и метаболизм стероидов. В мышечных клетках он регулирует концентрацию ионов кальция. Гладкий эндоплазматический ретикулум встречается в различных типах клеток (как животных, так и растительных) и выполняет разные функции в каждой из них. Гладкий эндоплазматический ретикулум также содержит фермент глюкозо-6-фосфатазу, который превращает глюкозо-6-фосфат в глюкозу – стадию глюконеогенеза. Он связан с ядерной оболочкой и состоит из тубул, расположенных вблизи периферии клетки. Эти тубулы иногда ветвятся, образуя сеть с сетчатым строением. После высвобождения из саркоплазматического ретикулума ионы кальция взаимодействуют с сократительными белками, которые используют АТФ для сокращения мышечного волокна. Саркоплазматический ретикулум играет важную роль в возбуждение-сократительной связи.

Функции

Эндоплазматическая сеть выполняет множество общих функций, включая сворачивание белковых молекул в мешочках, называемых цистернами, и транспорт синтезированных белков в везикулах к аппарату Гольджи. Шероховатая эндоплазматическая сеть также участвует в синтезе белка. Правильное сворачивание вновь синтезированных белков обеспечивается несколькими шаперонными белками эндоплазматической сети, включая протеиндисульфидизомеразу (PDI), ERp29, член семейства Hsp70 BiP/Grp78, кальнексин, калретикулин и семейство пептидилпролил-изомераз. Только правильно свернутые белки транспортируются из шероховатой ЭР в аппарат Гольджи – несвернутые белки вызывают ответ на неправильно свернутые белки как стрессовую реакцию в ЭР. Нарушения в регуляции окислительно-восстановительных процессов, регуляции кальция, дефицит глюкозы, вирусная инфекция или сверхэкспрессия белков могут привести к стрессовой реакции эндоплазматической сети (ЭР-стрессу), состоянию, в котором замедляется сворачивание белков, что приводит к увеличению количества несвернутых белков. Этот стресс становится потенциальной причиной повреждений при гипоксии/ишемии, инсулинорезистентности и других расстройствах.

Транспорт белка

Секреторные белки, в основном гликопротеины, перемещаются через мембрану эндоплазматического ретикулума. Белки, которые транспортируются эндоплазматическим ретикулумом по всей клетке, помечены адресной меткой, называемой сигнальной последовательностью. N-концевой участок (один конец) полипептидной цепи (т.е. белка) содержит несколько аминокислот, которые функционируют как адресная метка и удаляются, когда полипептид достигает места назначения. Незрелые пептиды достигают ЭР через транслокон – мембранный мультипротеиновый комплекс. Белки, предназначенные для мест за пределами эндоплазматического ретикулума, упаковываются в транспортные везикулы и перемещаются вдоль цитоскелета к месту назначения. В фибробластах человека ЭР всегда ко-локализует с микротрубочками, а деполимеризация последних вызывает его ко-агрегацию с митохондриями, которые также ассоциированы с ЭР. Эндоплазматический ретикулум также является частью пути сортировки белков. По сути, это транспортная система эукариотической клетки. Большинство резидентных белков ЭР удерживаются внутри него посредством мотива удержания. Этот мотив состоит из четырех аминокислот в конце последовательности белка. Наиболее распространенными последовательностями удержания являются KDEL для белков, локализованных в просвете, и KKXX для трансмембранных белков. Однако вариации KDEL и KKXX встречаются, и другие последовательности также могут приводить к удержанию в эндоплазматическом ретикулуме. Неизвестно, может ли такая вариация приводить к субъядерной локализации ЭР. В клетках млекопитающих существует три рецептора KDEL (1, 2 и 3), и они обладают очень высокой степенью идентичности последовательностей. Функциональные различия между этими рецепторами еще предстоит выяснить.

Биоэнергетическая регуляция подачи ER ATP механизмом CaATiER

Эндоплазматический ретикулум не обладает системой регенерации АТФ и, следовательно, нуждается в импорте АТФ из митохондрий. Импортируемая АТФ необходима для выполнения эндоплазматическим ретикулумом его основных клеточных функций, таких как сворачивание и транспорт белков. Транспортер АТФ эндоплазматического ретикулума, SLC35B1/AXER, был недавно клонирован и охарактеризован, а митохондрии обеспечивают поступление АТФ в эндоплазматический ретикулум посредством механизма Ca2+-антагонизированного транспорта в эндоплазматический ретикулум (CaATiER). Механизм CaATiER проявляет чувствительность к цитозольному Ca2+ в диапазоне от высоких наномолярных до низких микромолярных концентраций, при этом элемент, отвечающий за восприятие Ca2+, еще предстоит идентифицировать и подтвердить.

Клиническое значение

Повышенный и суперафизиологический стресс ЭР в бета-клетках поджелудочной железы нарушает нормальную секрецию инсулина, приводя к гиперинсулинемии и, как следствие, к периферической резистентности к инсулину, связанной с ожирением у людей. Клинические исследования на людях также показали причинно-следственную связь между увеличением секреции инсулина, вызванным ожирением, и периферической резистентностью к инсулину. Аномалии XBP1 приводят к усиленному ответу на стресс эндоплазматического ретикулума и впоследствии вызывают повышенную восприимчивость к воспалительным процессам, которые могут даже способствовать развитию болезни Альцгеймера. В толстой кишке аномалии XBP1 связаны с воспалительными заболеваниями кишечника, включая болезнь Крона. Развернутый ответ на белки (UPR) – это клеточный стрессовый ответ, связанный с эндоплазматическим ретикулумом. UPR активируется в ответ на накопление неразвернутых или неправильно свернутых белков в просвете эндоплазматического ретикулума. UPR функционирует для восстановления нормальной функции клетки путем остановки трансляции белка, деградации неправильно свернутых белков и активации сигнальных путей, приводящих к увеличению производства молекулярных шаперонов, участвующих в сворачивании белка. Устойчивая переактивация UPR связана с прионными заболеваниями, а также с несколькими другими нейродегенеративными заболеваниями, и ингибирование UPR может стать методом лечения этих заболеваний.