Введение
Идентичная нуклеотидная последовательность, возникшая в результате наследования без рекомбинации от общего предка.
У двух или более индивидуумов участок ДНК считается идентичным по состоянию (IBS), если в этом участке у них совпадают нуклеотидные последовательности. Участок IBS считается идентичным по происхождению (IBD) у двух или более индивидуумов, если они унаследовали его от общего предка без рекомбинации, то есть участок имеет единое происхождение у этих индивидуумов. Участки ДНК, являющиеся IBD, по определению являются IBS, но участки, не являющиеся IBD, все же могут быть IBS из-за одинаковых мутаций у разных индивидуумов или рекомбинаций, не изменяющих данный участок.
Теория
Все особи в конечной популяции связаны, если проследить их родословную достаточно глубоко, и, следовательно, будут иметь общие участки генома, идентичные по происхождению (IBD). Во время мейоза участки IBD расщепляются в результате рекомбинации. Таким образом, ожидаемая длина IBD-участка зависит от числа поколений, прошедших с момента существования последнего общего предка в данной локусе. Длина IBD-участков, возникших от общего предка n поколений назад (что подразумевает 2n мейозов), распределена экспоненциально со средним значением 1/(2n) Морган (М). Ожидаемое число IBD-участков уменьшается с увеличением числа поколений, прошедших с момента существования общего предка в этом локусе. Для конкретного участка ДНК вероятность идентичности по происхождению (IBD) снижается как 2−2n, поскольку в каждом мейозе вероятность передачи этого участка составляет 1/2.
Приложения
Определенные сегменты IBD могут использоваться для широкого спектра целей. Как отмечалось выше, количество (длина и число) общих сегментов IBD зависит от родственных связей между исследуемыми индивидуумами. Поэтому одним из применений обнаружения сегментов IBD является количественная оценка степени родства. Измерение родства может использоваться в судебной генетике, но также может повысить информативность генетического картирования связей и помочь снизить систематические ошибки, вызванные неучтенными родственными связями, в стандартных исследованиях ассоциаций. Другое применение IBD – импутация генотипов и определение фазы гаплотипов. Длинные общие сегменты IBD, разделенные короткими областями, могут указывать на ошибки фазирования. Используя смоделированные данные, Браунинг и Томпсон показали, что картирование IBD обладает большей статистической мощностью, чем тестирование на ассоциацию, когда несколько редких вариантов в гене вносят вклад в предрасположенность к заболеванию. Хоувен и соавторы использовали общие сегменты IBD для определения хромосомной локализации гена, ответственного за доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз в изолированной популяции рыбаков. Кенни и соавторы также использовали изолированную популяцию для уточнения локализации сигнала, выявленного в исследовании полногеномной ассоциации (GWAS) уровней плазменных растительных стеролов (PPS), косвенного показателя всасывания холестерина в кишечнике. Фрэнкс и соавторы смогли идентифицировать потенциальный локус восприимчивости к шизофрении и биполярному расстройству на основе данных генотипирования контрольных и клинических групп. Лин и соавторы обнаружили геномно-значимый сигнал связи в выборке пациентов с рассеянным склерозом. Летоз и соавторы использовали картирование IBD для поиска основательских мутаций в образцах рака.
ВЗК в популяционной генетике
Выявление естественного отбора в геноме человека также возможно посредством обнаруженных сегментов идентичности по происхождению (ИПП). Отбор, как правило, имеет тенденцию увеличивать количество сегментов ИПП среди индивидуумов в популяции. Сканируя регионы с избыточным общим участием ИПП, можно идентифицировать области в геноме человека, подвергшиеся сильному и недавнему отбору. Кроме того, сегменты ИПП могут быть полезны для измерения и выявления других факторов, влияющих на популяционную структуру. Гусев и соавторы показали, что сегменты ИПП, в сочетании с дополнительным моделированием, могут быть использованы для оценки демографической истории, включая узкие места и адмикцию. Ботиге и соавторы исследовали различия в африканском происхождении среди европейских популяций. Ральф и Куп использовали обнаружение ИПП для количественной оценки общего происхождения различных европейских популяций, а Грэвел и соавторы аналогичным образом пытались сделать выводы об истории генетики популяций в Америке. Рингбауэр и соавторы использовали географическую структуру сегментов ИПП для оценки расселения в Восточной Европе в последние столетия. Используя данные проекта «1000 геномов», Хохрайтер обнаружил различия в общем участии ИПП между африканскими, азиатскими и европейскими популяциями, а также сегменты ИПП, общие с древними геномами, такими как неандертальцы или денисовцы.