Введение
Вортманнин, стероидный метаболит грибов Penicillium funiculosum и Talaromyces wortmannii, является неспецифическим ковалентным ингибитором фосфоинозитид-3-киназ (PI3K). Его ингибирующая концентрация in vitro (IC50) составляет около 5 нМ, что делает его более сильным ингибитором, чем LY294002, другой широко используемый ингибитор PI3K. В условиях in vitro он проявляет сходную активность в отношении представителей PI3K I, II и III классов, хотя также может ингибировать другие ферменты, связанные с PI3K, такие как mTOR, ДНК-PKcs, некоторые фосфатидилинозитол-4-киназы, киназа легкой цепи миозина (MLCK) и митоген-активируемая протеинкиназа (MAPK) при высоких концентрациях. Также сообщалось, что вортманнин ингибирует представителей семейства поло-подобных киназ с IC50, сопоставимым с таковым для PI3K. Период полураспада вортманнина в культуре клеток составляет около 10 минут из-за наличия высокореактивного атома углерода C20, который также обуславливает его способность ковалентно инактивировать PI3K. Вортманнин – широко используемый реагент для клеточной биологии, который ранее применялся в исследованиях для ингибирования репарации ДНК, рецепторно-опосредованного эндоцитоза и пролиферации клеток.
Фосфоинозит-3-киназа
Фосфоинозитид-3-киназа (PI3K) активирует важный сигнальный путь, обеспечивающий выживание клеток, а его конститутивная активация наблюдается при раке яичников, головы и шеи, мочевыводящих путей, шейки матки и мелкоклеточном раке легких. Сигналинг PI3K ослабляется фосфатазной активностью опухолевого супрессора PTEN, который отсутствует во многих человеческих раках. Ингибирование PI3K открывает возможность блокировать ключевой сигнальный путь выживания раковых клеток и преодолеть действие важного делетированного опухолевого супрессора, что обеспечивает противоопухолевую активность и повышает чувствительность опухоли к широкому спектру препаратов. Вортманнин является ингибитором PI3K и, как следствие, оказывает негативное влияние на память и ухудшает способность к пространственному обучению.
Деривативы
Были проведены исследования в области медицинской химии с целью выявления производных вартманнина, обладающих большей стабильностью, при сохранении терапевтического эффекта.
Сонолизиб
Одно из этих соединений, сонолизиб (PX 866), является необратимым ингибитором PI3-киназы, демонстрирующим эффективность при пероральном применении. Компания Oncothyreon включила сонолизиб в клиническое исследование фазы 1. План клинической разработки сонолизиба предусматривает как монотерапию, так и комбинированную терапию при лечении основных видов рака у человека. В 2010 году начались 4 клинических исследования фазы II с использованием сонолизиба для лечения солидных опухолей. В июне 2012 года компания представила обновленные данные по результатам исследований фазы 2. Результаты исследования фазы 1 (в комбинации с доцетакселом) были опубликованы в августе 2013 года. В июле 2014 года были опубликованы результаты исследования фазы 2 (при немелкоклеточном раке легкого), которые показали: "Добавление PX 866 к доцетакселу не привело к улучшению выживаемости без прогрессирования, частоты ответа или общей выживаемости у пациентов с распространенным, рефрактерным немелкоклеточным раком легкого без предварительного молекулярного отбора". В сентябре 2015 года исследование фазы 2 для рецидивирующей глиобластомы не достигло своей первичной конечной точки.