Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Вортманнин, Penicillium funiculosum және Talaromyces wortmannii саңырауқұлақтарының стероидтық метаболиті, фосфоинозит 3 киназаларының (PI3K) спецификалық емес ковалентті ингибиторы болып табылады. Оның in vitro тежеу концентрациясы (IC50) шамамен 5 нМ құрайды, бұл оны LY294002, тағы бір кеңінен қолданылатын PI3K ингибиторынан гөрі күштірек етеді. Вортманнин PI3K мүшелерінің I, II және III кластары үшін in vitro шамамен бірдей қуаттылықты көрсетеді, бірақ жоғары концентрацияда mTOR, DNA PKcs, кейбір фосфатидил-инозитол 4 киназалары, миозин жеңіл тізбекті киназасы (MLCK) және митогенге белсендірілген белок киназасы (MAPK) сияқты PI3K-мен байланысты басқа ферменттерді де тежей алады. Сондай-ақ, вортманниннің PI3K үшін де сондай IC50 мәнімен поло тәрізді киназа отбасының мүшелерін тежеуі туралы хабарламалар бар. Тіндік культурадағы вортманниннің жартылай өмірі жоғары реактивті C20 көміртегінің болуына байланысты шамамен 10 минутты құрайды, ал осы көміртегі PI3K-ті ковалентті түрде белсенділіксіз ету қабілетіне де жауапты. Вортманнин – бұл клеткалық биологияда кеңінен қолданылатын реагент, ол бұрын ДНК жөндеуін, рецептормен шақырылған эндоцитозды және жасуша көбеюін тежеу үшін зерттеулерде қолданылған.
Wortmannin, a steroid metabolite of the fungi Penicillium funiculosum, Talaromyces wortmannii, is a non specific, covalent inhibitor of phosphoinositide 3 kinases (PI3Ks). It has an in vitro inhibitory concentration (IC50) of around 5 nM, making it a more potent inhibitor than LY294002, another commonly used PI3K inhibitor. It displays a similar potency in vitro for the class I, II, and III PI3K members although it can also inhibit other PI3K related enzymes such as mTOR, DNA PKcs, some phosphatidylinositol 4 kinases, myosin light chain kinase (MLCK) and mitogen activated protein kinase (MAPK) at high concentrations Wortmannin has also been reported to inhibit members of the polo like kinase family with IC50 in the same range as for PI3K. The half life of wortmannin in tissue culture is about 10 minutes due to the presence of the highly reactive C20 carbon that is also responsible for its ability to covalently inactivate PI3K. Wortmannin is a commonly used cell biology reagent that has been used previously in research to inhibit DNA repair, receptor mediated endocytosis and cell proliferation.
Фосфоинозит-3-киназа
Фосфоинозит-3 киназа (PI3K) жасушаның тіршілік етуіне қатысты маңызды сигналдық жолды белсендіреді, және оның тұрақты белсенділігі жұмыртқа безі, бас және мойын, несеп жолдары, жатыр мойны және ұсақ клеткалы өкпе қатерлі ісігінде кездеседі. PI3K сигналдауын PTEN ісікке қарсы фосфатазасының әрекеті баяулатады, ал PTEN көптеген адамдардың қатерлі ісігінде жоқ болады. PI3K-ты тежеу арқылы қатерлі жасушалардың тіршілік етуіне қатысты маңызды сигналдық жолды тоқтатуға және жойылған маңызды ісікке қарсы геннің әсерін жеңуге болады, бұл ісікке қарсы әрекетті күшейтеді және ісіктің түрлі дәрілерге сезімталдығын арттырады. Вортманнин – PI3K тежегіші; осылайша, ол есте сақтауға кері әсер етеді және кеңістіктік оқыту қабілетін нашарлатады.
Phosphoinositide 3 kinase (PI3K) activates an important cell survival signaling pathway, and constitutive activation is seen in ovarian, head and neck, urinary tract, cervical and small cell lung cancer. PI3K signaling is attenuated by the phosphatase activity of the tumor suppressor PTEN that is absent in a number of human cancers. Inhibiting PI3K presents the opportunity to inhibit a major cancer cell survival signaling pathway and to overcome the action of an important deleted tumor suppressor, providing antitumor activity and increased tumor sensitivity to a wide variety of drugs. Wortmannin is a PI3K inhibitor; as such, it has detrimental influence on memory and impairs spatial learning abilities.
Деривативтер
Дәрiлiк химия саласындағы зерттеулер терапиялық тиiмдiлiгiн сақтай отырып, вартманнин туындыларының тұрақтандырылуын мақсат еттi.
Medicinal chemistry research has been conducted to identify wortmannin derivatives that are more stable, while not losing its therapeutic effect.
Сонолизиб
Сонолизиб (PX 866) – ауыз жолымен қолданылғанда тиімділігі дәлелденген PI3 киназаның қайтымсыз ингибиторы. Сонолизиб Oncothyreon компаниясының 1-фазалық клиникалық сынағына енгізілді. Сонолизибтің клиникалық даму жоспарына адамдағы негізгі қатерлі ісіктерде жеке және комбинациялық терапия кіреді. 2010 жылы сонолизиб қатты ісіктерге қатысты 4 ІІ-фазалық сынақ бастады. Компания 2012 жылдың маусым айында 2-фазалық сынақтардың жаңартылған деректерін ұсынды. 1-фазалық сынақтардың нәтижелері (доцетакселмен бірге) 2013 жылдың тамыз айында жарияланды. 2014 жылдың шілдесінде 2-фазалық сынақтардың нәтижелері (NSCLC үшін) жарияланды: «Доцетакселге PX 866 қосылуы молекулалық алдын ала таңдаусыз, емге жауап бермейтін NSCLC-нің прогрессиясыз сақталу мерзімін (PFS), жауап беру деңгейін немесе жалпы тіршілік ету мерзімін (OS) жақсартпады». 2015 жылдың қыркүйегінде рецидивтік глиобластомаға арналған 2-фазалық сынақ негізгі мақсатына жетпегені хабарланды.
One of these, sonolisib (PX 866), has been shown to be an irreversible inhibitor of PI 3 kinase with efficacy when delivered orally. Sonolisib was put in a phase 1 clinical trial by Oncothyreon. The clinical development plan for sonolisib includes both standalone and combination therapy in major human cancers. In 2010, sonolisib was starting 4 phase II trials for solid tumors. The company gave an update on its phase 2 trials in Jun 2012. Phase 1 results (with docetaxel) published Aug 2013. In July 2014 published results of a phase 2 trial (for NSCLC) concluded : "The addition of PX 866 to docetaxel did not improve PFS, response rate, or OS in patients with advanced, refractory NSCLC without molecular preselection". In Sept 2015 as Phase 2 trial for recurrent glioblastoma reported not meeting its primary endpoint.