Анандамид: эндоканнабиноид радости и его роль в организме.

Введение

Химическое соединение (нейротрансмиттер жирных кислот)

Анандамид (ANA), также известный как N-арахидоноилэтаноламин (AEA), N-ацилэтаноламин (NAE), является нейротрансмиттером жирных кислот. Анандамид был первым обнаруженным эндоканнабиноидом: он участвует в эндоканнабиноидной системе организма, связываясь с каннабиноидными рецепторами – теми же, на которые действует психоактивное соединение ТГК, содержащееся в каннабисе. Анандамид содержится почти во всех тканях широкого спектра животных. Анандамид также обнаружен в растениях, в том числе в небольших количествах в шоколаде. Название «анандамид» происходит от санскритского слова «ананда», означающего «радость, блаженство, наслаждение», и слова «амид». Анандамид образуется в результате неокислительного метаболизма арахидоновой кислоты, незаменимой жирной кислоты омега-6. Он синтезируется из N-арахидоноилфосфатидилэтаноламина несколькими путями. Он расщепляется главным образом ферментом амидгидролазой жирных кислот (FAAH), который превращает анандамид в этаноламин и арахидоновую кислоту. Следовательно, ингибиторы FAAH приводят к повышению уровня анандамида и изучаются для терапевтического применения. Анандамид также исследуется в связи с его ролью при диабетической нейропатии/нейропатии, поскольку каннабиноиды, а также экзогенный или эндогенный анандамид, демонстрируют широкий спектр антиноцицептивных свойств в модели болезненной диабетической нейропатии, опосредованной периферической активацией каннабиноидных рецепторов CB1 и CB2, а также вовлечением TRPV1-каналов (транзиторных ваниллиоидных рецепторов типа 1) в модуляцию боли. Эндованиллиоидная сигнализация модулирует локальную боль и способствует снижению воспаления, связанного с поражением почек.

Физиологические функции

Эффекты анандамида могут проявляться как в центральной, так и в периферической нервной системе. Эти различные эффекты опосредуются главным образом каннабиноидными рецепторами CB1 в центральной нервной системе и каннабиноидными рецепторами CB2 в периферии. Последние в основном участвуют в функциях иммунной системы. Каннабиноидные рецепторы были первоначально обнаружены как чувствительные к Δ9-тетрагидроканнабинолу (Δ9 THC, обычно называемому THC), который является основным психоактивным каннабиноидом, содержащимся в каннабисе. Открытие анандамида стало результатом исследований CB1 и CB2, поскольку было закономерно, что будет обнаружено естественное (эндогенное) вещество, влияющее на эти рецепторы. Анандамид также играет важную роль в имплантации эмбриона на ранней стадии, в форме бластоцисты, в матку. Следовательно, каннабиноиды, такие как Δ9 THC, могут влиять на процессы на самых ранних стадиях беременности человека. Максимальная концентрация анандамида в плазме крови достигается во время овуляции и положительно коррелирует с пиковыми уровнями эстрадиола и гонадотропина, что позволяет предположить, что они могут быть вовлечены в регуляцию уровня анандамида. Впоследствии анандамид был предложен в качестве биомаркера бесплодия, однако на данный момент он не обладает достаточной прогностической ценностью для клинического применения. Острые положительные эффекты физических упражнений (так называемый "эйфорический эффект бегуна") предположительно опосредуются анандамидом у мышей. Анандамид является предшественником класса физиологически активных веществ – простамидов. В 2007 году было установлено, что анандамид ингибирует пролиферацию определенных линий раковых клеток молочной железы человека in vitro. Анандамид содержится в шоколаде вместе с двумя веществами, которые могут имитировать его эффекты: N-олеоилэтаноламином и N-линолеоилэтаноламином. Кроме того, анандамид и другие эндоканнабиноиды обнаружены в модельном организме Drosophila melanogaster (плодовая мушка), хотя рецепторы CB не были обнаружены ни у одного насекомого.

Влияние на поведение

Как CB1, так и CB2 рецепторы (место связывания анандамида) представляется, играют роль в распознавании и интерпретации окружающей среды и контекста как позитивного или негативного. В моделях на животных анандамид опосредует интерпретацию стимулов, в частности, оптимизм и пессимизм при наличии неоднозначного сигнала. Показано, что анандамид ухудшает рабочую память у крыс, а ТГК (соединение в каннабисе, связывающееся с CB1 и CB2 рецепторами) также демонстрирует дефицит рабочей памяти. Эта взаимосвязь анандамида с CB1/CB2 может влиять на нейротрансмиссию дофамина, серотонина, ГАМК и глутамата. В настоящее время существуют обнадеживающие, хотя и находящиеся на ранней стадии, данные об эффективности медицинской каннабиса в лечении различных психических расстройств. Появляются подтверждающие данные для некоторых ключевых изолятов, однако врачам следует учитывать ряд вопросов, связанных с назначением и безопасностью, особенно при использовании высокодозированных препаратов, содержащих ТГК. Введение анандамида непосредственно в ядро прилежания, структуру мозга, связанную с вознаграждением, усиливает приятные реакции крыс на вкус сладкого сахара и увеличивает потребление пищи. Повышение уровня анандамида, по-видимому, увеличивает внутреннюю ценность пищи, не обязательно стимулируя аппетит или чувство голода. Анандамид может влиять на голод, сон, модуляцию боли, рабочую память, распознавание нового и интерпретацию окружающей среды.

Синтез и разложение

У людей анандамид биосинтезируется из N-арахидоноилфосфатидилэтаноламина (NAPE). В свою очередь, NAPE образуется в результате переноса арахидоновой кислоты из лецитина к свободному амину цефалина посредством фермента N-ацилтрансферазы. Синтез анандамида из NAPE происходит по нескольким путям и включает такие ферменты, как фосфолипаза A2, фосфолипаза C и N-ацетилфосфатидилэтаноламин-гидролизующая фосфолипаза D (NAPE PLD). Эндогенный анандамид присутствует в очень низких концентрациях и имеет короткий период полураспада из-за действия фермента амидгидролазы жирных кислот (FAAH), который расщепляет его до свободной арахидоновой кислоты и этаноламина. Исследования на поросятах показали, что содержание арахидоновой кислоты и других незаменимых жирных кислот в рационе влияет на уровни анандамида и других эндоканнабиноидов в мозге. Диета с высоким содержанием жиров у мышей повышает уровень анандамида в печени и усиливает липогенез. Анандамид может играть роль в развитии ожирения, по крайней мере, у грызунов. Парацетамол (называемый ацетаминофеном в США и Канаде) метаболически взаимодействует с арахидоновой кислотой посредством FAAH с образованием AM404. Этот метаболит парацетамола является мощным агонистом ванилоидного рецептора TRPV1, слабым агонистом рецепторов CB1 и CB2, а также ингибитором обратного захвата анандамида. В результате уровень анандамида в организме и мозге повышается. Таким образом, парацетамол действует как пролекарство каннабимиметического метаболита. Это действие может частично или полностью объяснять обезболивающий эффект парацетамола. Эндоканнабиноидные транспортеры для анандамида и 2-арахидоноилглицерола включают белки теплового шока (Hsp70s) и белки, связывающие жирные кислоты (FABPs). Было обнаружено, что анандамид проявляет предпочтение к холестерину и керамиду по сравнению с другими мембранными липидами, и холестерин может выступать в качестве его связывающего партнера. После первоначального взаимодействия, опосредованного образованием водородной связи, эндоканнабиноид притягивается к внутренней части мембраны, где формирует молекулярный комплекс с холестерином после функциональной конформационной адаптации к аполярной мембранной среде, и оттуда комплекс направляется к каннабиноидному рецептору (CB1) и высвобождается наружу.

In humans, anandamide is biosynthesized from N arachidonoyl phosphatidylethanolamine (NAPE). In turn, NAPE arises by transfer of arachidonic acid from lecithin to the free amine of cephalin through an N acyltransferase enzyme. Anandamide synthesis from NAPE occurs via multiple pathways and includes enzymes such as phospholipase A2, phospholipase C and N acetylphosphatidylethanolamine hydrolysing phospholipase D (NAPE PLD). Endogenous anandamide is present at very low levels and has a very short half life due to the action of the enzyme fatty acid amide hydrolase (FAAH), which breaks it down into free arachidonic acid and ethanolamine. Studies of piglets show that dietary levels of arachidonic acid and other essential fatty acids affect the levels of anandamide and other endocannabinoids in the brain. High fat diet feeding in mice increases levels of anandamide in the liver and increases lipogenesis. Anandamide may be relevant to the development of obesity, at least in rodents. Paracetamol (called acetaminophen in the US and Canada) is metabolically combined with arachidonic acid by FAAH to form AM404. This metabolite of paracetamol is a potent agonist at the TRPV1 vanilloid receptor, a weak agonist at both CB1 and CB2 receptors, and an inhibitor of anandamide reuptake. As a result, anandamide levels in the body and brain are elevated. In this fashion, paracetamol acts as a pro drug for a cannabimimetic metabolite. This action may be partially or fully responsible for the analgesic effects of paracetamol. Endocannabinoid transporters for anandamide and 2 arachidonoylglycerol include the heat shock proteins (Hsp70s) and fatty acid binding proteins (FABPs). It is found that anandamide prefers cholesterol and ceramide more than other membrane lipids, and cholesterol can behave as a binding partner for it, and following an initial interaction mediated by the establishment of a hydrogen bond, the endocannabinoid is attracted towards the membrane interior, where it forms a molecular complex with cholesterol after a functional conformation adaptation to the apolar membrane milieu, and from there, the complex is further directed to the cannabinoid receptor (CB1) and out.

Исследования и производство

Черный перец содержит алкалоид гинезин, который является ингибитором обратного захвата анандамида. Следовательно, он может усиливать физиологические эффекты анандамида. Низкие дозы анандамида оказывают анксиолитическое действие, в то время как в одном исследовании высокие дозы, введенные непосредственно в спинномозговую жидкость мозга мышей, показали выраженный апоптоз клеток (программируемую гибель клеток) in vitro, в отличие от некроза. Однако другое исследование, проведенное в аналогичных условиях, продемонстрировало рост нейронов как in vitro, так и in vivo. Эндоканнабиноиды могут нарушать гомеостаз несколькими путями: усиливая чувство голода, стимулируя увеличение потребления пищи и смещая энергетический баланс в сторону накопления энергии. В результате наблюдается снижение энергозатрат. Другое исследование на крысах показало, что снижение сигналинга АЭА посредством переэкспрессии FAAH в базолатеральном комплексе миндалины (BLA) надежно снижает показатели тревожности и общий уровень кортикостерона, основного глюкокортикоида у животных, таких как птицы, грызуны, рептилии и амфибии, отвечающего за регуляцию энергии, иммунный ответ и реакцию на стресс. Это аналогично основному глюкокортикоиду кортизолу у людей. Снижение уровня АЭА в BLA, как было показано, подавляет поведение, связанное со страхом, и способствует угасанию страха. Это указывает на потенциальное применение вмешательств с АЭА в будущем для лечения психологических расстройств. Тем не менее, необходимы дальнейшие исследования в этой области, поскольку в настоящее время считается, что снижение сигналинга анандамида связано с CB1-рецепторами, а также с GABA-ергическими и глутаматергическими взаимодействиями. Кортикальная глутаматергическая передача может модулироваться эндоканнабиноидами во время привыкания к стрессу и страху. Глютаматергическое взаимодействие в BLA, которое, как предполагается, отвечает за изменения в тревожности, по-видимому, нормализует поведение, вызванное стрессом и тревогой. Исследование показало, что введение агониста рецептора GluK1 ATPA в BLA усиливает GABA-ергическую нейротрансмиссию, которая, как считается, играет важную роль в снижении симптомов тревоги. Кроме того, эндоканнабиноиды (ECs), наряду с АЭА, были выделены из-за их потенциального участия в развитии ожирения и вредного воздействия на липидный и глюкозный метаболизм, что может способствовать развитию резистентности к инсулину и его дефициту, оба из которых являются основными факторами риска развития сахарного диабета 2 типа. Было обнаружено, что блокада CB1-рецепторов значительно улучшает липидную чувствительность и липидный профиль у людей с ожирением, но также может увеличить накопление жира за счет увеличения потребления пищи, усиления липогенеза и снижения энергозатрат. Это может повлиять на системы, такие как поджелудочная железа, печень, жировая ткань и скелетные мышцы, с развитием воспаления и апоптоза в случае поджелудочной железы. Ингибирование CB1R с помощью периферически ограниченных антагонистов и обратных агонистов может помочь в лечении диабетической нейропатии и нейропатии. Агонисты CB2R могут быть перспективными для лечения воспаления, которое способствует повреждению почек. АЭА был связан с неалкогольной жировой болезнью печени, неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) и фиброзом печени. Данные свидетельствуют о том, что АЭА является маркером кардиометаболических заболеваний и тяжести НАЖКБ. НАЖКБ может прогрессировать до более серьезных заболеваний, таких как НАСХ, цирроз и гепатоцеллюлярная карцинома. О женщине из Шотландии с редкой мутацией в гене FAAH, которая привела к повышенному уровню анандамида, сообщалось, что она невосприимчива к тревоге, не способна испытывать страх и нечувствительна к боли. Частые ожоги и порезы, которые она получала из-за гипоальгезии, заживали быстрее, чем ожидалось. Было обнаружено, что местное применение анандамида уменьшает периферическую нейропатическую боль путем взаимодействия с периферическими каннабиноидными рецепторами. Американская академия дерматологии назвала местный анандамид перспективной терапией для дискоидной красной волчанки.

Black pepper contains the alkaloid guineesine, which is an anandamide reuptake inhibitor. It may therefore increase anandamide's physiological effects. Low dose anandamide has an anxiolytic effect, while in one study, high doses injected directly into the cerebral fluid of the brain of mice shows evident cell apoptosis (programmed cell death) in vitro as opposed to necrosis. That being said, another study conducted under similar conditions demonstrated neuronal growth both in vitro and in vivo. Endocannabinoids may disturb homeostasis in several ways: by enhancing hunger sensations, encouraging increased food intake, and shifting energy balance towards energy storage. A resultant decrease in energy expenditure is observed. Another study with rats found that reductions in AEA signaling through FAAH overexpression within the basolateral complex of amygdala (BLA) appeared to reliably reduce measurements of anxiety and overall levels of corticosterone, a primary glucocorticoid in animals like birds, rodents, reptiles and amphibians responsible for energy regulation, immune and stress responses. This is similar to the main glucocorticoid cortisol in humans. Reduction of AEA in the BLA has been shown to suppress fear behavior and promote fear extinction. This suggests possible involvement of AEA intervention in the future for the treatment of psychological disorders. However, further work in this area of study is needed, as reduced anandamide signaling is believed at this moment to involve CB1 receptors as well as GABAergic and glutamatergic interactions. Cortical glutamatergic transmission may be modulated by endocannabinoids during stress and fear habituation. Glutamatergic interaction in the BLA believed to be responsible for changes in anxiety, appears to normalize stress induced anxiety like behavior. A study indicated that infusion of the GluK1 receptor agonist ATPA into the BLA enhanced GABAergic neurotransmission, which is currently believed to have a large role in the reduction of anxiety symptoms. Additionally, the ECs, along with AEA, have been highlighted for their potential involvement in obesity development and harmful effects on lipid and glucose metabolism, which may contribute to insulin resistance and deficiency, both of which are major risk factors for developing type 2 diabetes mellitus. Blockade of CB1 receptors was found significantly to improve lipid resistance and lipid profile in obese subjects, but also has potential to increase fat accumulation through increased food intake, favored lipogenesis and reduced energy expenditure. This may affect downstream systems like the pancreas, liver, adipose tissue, and skeletal muscle, with inflammation and apoptosis in the case of the pancreas. CB1R inhibition with peripherally restricted antagonists and inverse agonists may aid in the treatment of diabetic neuropathy and neuropathy. CB2R agonists may show promise for the treatment of inflammation, which contributes to renal injury. AEA was associated with nonalcoholic fatty liver disease, nonalcoholic steatohepatitis (NASH), and liver fibrosis. Data suggests AEA as a marker for cardiometabolic disease and NAFLD severity. NAFLD can progress to more severe diseases, like NASH, cirrhosis, and hepatocellular carcinoma. A Scottish woman with a rare mutation in her FAAH gene that resulted in elevated anandamide levels was reported to be immune to anxiety, unable to experience fear, and insensitive to pain. The frequent burns and cuts she suffered due to her hypoalgesia healed more rapidly than was expected. Topical Anandamide was found to reduce peripheral neuropathic pain by interaction with peripheral cannabinoid receptors. The American Academy of Dermatology has named topical Anandamide a promising therapy for cutaneous lupus erythematosus.