Белки тау: структура, функции и роль в нейродегенеративных заболеваниях.

Введение

Группа из шести белковых изоформ, продуцируемых геном MAPT.

Белки тау (сокращение от tubulin associated unit) образуют группу из шести высокорастворимых белковых изоформ, образующихся в результате альтернативного сплайсинга гена MAPT (микротубула-ассоциированный белок тау). Они играют ключевую роль в поддержании стабильности микротрубочек в аксонах и в большом количестве содержатся в нейронах центральной нервной системы (ЦНС), особенно в коре головного мозга. Они менее распространены в других областях, но также экспрессируются в очень низких концентрациях в астроцитах и олигодендроцитах ЦНС. Патологии и деменции нервной системы, такие как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, связаны с белками тау, которые становятся гиперфосфорилированными, образуя нерастворимые агрегаты, называемые нейрофибриллярными клубками. Белки тау были идентифицированы в 1975 году как термостабильные белки, необходимые для сборки микротрубочек, и с тех пор были охарактеризованы как белки с внутренней неупорядоченностью.

Токсичность

Тау вызывает токсические эффекты в результате накопления внутри клеток. В механизм токсичности вовлечены многие ферменты, такие как PAR 1 киназа. Этот фермент стимулирует фосфорилирование серина 262 и 356, что, в свою очередь, приводит к активации других киназ (GSK 3 и CDK5), вызывающих образование фосфоэпитопов, связанных с заболеванием. На степень токсичности влияют различные факторы, например, степень связывания с микротрубочками. Токсичность также может возникать из-за нейрофибриллярных клубков (НФК), что приводит к гибели клеток и когнитивному снижению.

Клиническое значение

Гиперфосфорилирование белка тау (включения тау, pTau) может приводить к самосборке клубков спаренных спиральных нитей и прямых нитей, которые вовлечены в патогенез болезни Альцгеймера, лобно-височной деменции и других таупатий. Все шесть изоформ тау присутствуют в часто гиперфосфорилированном состоянии в спаренных спиральных нитях в мозге при болезни Альцгеймера. При других нейродегенеративных заболеваниях сообщалось об отложении агрегатов, обогащенных определенными изоформами тау. При неправильной укладке этот, в противном случае, очень растворимый белок может образовывать крайне нерастворимые агрегаты, способствующие развитию ряда нейродегенеративных заболеваний. Белок тау оказывает прямое влияние на разрушение живой клетки, вызванное образованием клубков, которые формируются и блокируют нервные синапсы. Гендерно-специфическая экспрессия гена тау в различных областях человеческого мозга недавно была связана с гендерными различиями в проявлениях и риске развития таупатий. Некоторые аспекты функционирования этого заболевания также указывают на его сходство с прионными белками.

Гипотеза о тау-активизме болезни Альцгеймера

Гипотеза тау утверждает, что избыточное или аномальное фосфорилирование тау приводит к трансформации нормального тау взрослого типа в тау, формирующий парные спиральные нити (PHF), и нейрофибриллярные клубки (НФК). Стадия заболевания определяет степень фосфорилирования НФК. При болезни Альцгеймера (АД) фосфорилируются как минимум 19 аминокислот; фосфорилирование, предшествующее образованию НФК, происходит в серинах 199, 202 и 409, а внутри НФК – в серине 396 и треонине 231. Благодаря своим изоформам и фосфорилированию, белок тау взаимодействует с тубулином, стабилизируя сборку микротрубочек. Все шесть изоформ тау присутствуют в часто гиперфосфорилированном состоянии в парных спиральных нитях (PHF) в мозге при АД. Мутации тау имеют множество последствий, включая дисфункцию микротрубочек и изменение уровня экспрессии изоформ тау. Мутации, влияющие на функцию и экспрессию изоформ тау, приводят к гиперфосфорилированию. Механизм агрегации тау в отсутствие мутаций неизвестен, но может быть связан с усиленным фосфорилированием, действием протеаз или воздействием полианионов, таких как гликозаминогликаны. Гиперфосфорилированный тау дестабилизирует микротрубочки и секвестрирует нормальный тау, MAPT 1 (микротрубола-ассоциированный белок тау 1), MAPT 2 и убиквитин в клубки PHF. Эта нерастворимая структура повреждает цитоплазматические функции и нарушает аксональный транспорт, что может привести к гибели клеток. Гиперфосфорилированный тау отличается по чувствительности, а также по активности киназ и щелочной фосфатазы и, наряду с бета-амилоидом, является компонентом патологического поражения при болезни Альцгеймера. Недавняя гипотеза указывает на снижение сигналинга релинина как на первичное изменение при болезни Альцгеймера, которое приводит к гиперфосфорилированию тау посредством снижения ингибирования GSK3β. A68 – это название, иногда используемое (преимущественно в более ранних публикациях) для гиперфосфорилированной формы белка тау, обнаруженной в мозге людей с болезнью Альцгеймера. В 2020 году исследователи из двух групп опубликовали исследования, показывающие, что иммуноанализ крови для определения формы белка ptau 217 может диагностировать болезнь Альцгеймера за десятилетия до появления симптомов деменции.

The tau hypothesis states that excessive or abnormal phosphorylation of tau results in the transformation of normal adult tau into paired helical filament (PHF) tau and neurofibrillary tangles (NFTs). The stage of the disease determines NFTs' phosphorylation. In AD, at least 19 amino acids are phosphorylated; pre NFT phosphorylation occurs at serine 199, 202 and 409, while intra NFT phosphorylation happens at serine 396 and threonine 231. Through its isoforms and phosphorylation, tau protein interacts with tubulin to stabilize microtubule assembly. All of the six tau isoforms are present in an often hyperphosphorylated state in paired helical filaments (PHFs) in the AD brain. Tau mutations have many consequences, including microtubule dysfunction and alteration of the expression level of tau isoforms. Mutations that alter function and isoform expression of tau lead to hyperphosphorylation. The process of tau aggregation in the absence of mutations is not known but might result from increased phosphorylation, protease action or exposure to polyanions, such as glycosaminoglycans. Hyperphosphorylated tau disassembles microtubules and sequesters normal tau, MAPT 1 (microtubule associated protein tau 1), MAPT 2 and ubiquitin into tangles of PHFs. This insoluble structure damages cytoplasmic functions and interferes with axonal transport, which can lead to cell death. Hyperphosphorylated tau differs in its sensitivity and its kinase as well as alkaline phosphatase activity and is, along with beta amyloid, a component of the pathologic lesion seen in Alzheimer disease. A recent hypothesis identifies the decrease of reelin signaling as the primary change in Alzheimer's disease that leads to the hyperphosphorylation of tau via a decrease in GSK3β inhibition. A68 is a name sometimes given (mostly in older publications) to the hyperphosphorylated form of tau protein found in the brains of individuals with Alzheimer's disease. In 2020, researchers from two groups published studies indicating that an immunoassay blood test for the p tau 217 form of the protein could diagnose Alzheimer's up to decades before dementia symptoms were evident.

Травматическая травма головного мозга

Повторяющиеся легкие черепно-мозговые травмы (ЧМТ) являются ключевым фактором в контактных видах спорта, особенно в американском футболе, а также в результате ударной волны от военных взрывов. Они могут приводить к хронической травматической энцефалопатии (ХТЭ) – заболеванию, характеризующемуся образованием фибриллярных клубков гиперфосфорилированного тау-белка. После тяжелой черепно-мозговой травмы высокий уровень тау-белка в спинномозговой жидкости мозга связан с неблагоприятными исходами.

Гипотеза о прионоподобном распространении

Термин "прионоподобный" часто используется для описания различных аспектов тау-патологии при различных таупатиях, таких как болезнь Альцгеймера и лобно-височная деменция. Истинные прионы определяются их способностью индуцировать неправильное сворачивание нативных белков для поддержания патологии. Истинные прионы, такие как PRNP, также инфекционны и способны к межвидовой передаче. Поскольку инфекционность тау пока не доказана, он не считается истинным прионом, а скорее "прионоподобным" белком. Подобно истинным прионам, патологические агрегаты тау продемонстрировали способность индуцировать неправильное сворачивание нативного белка тау. Сообщалось о существовании как способных, так и не способных к неправильному сворачиванию видов агрегатов тау, что указывает на высокоспецифичный механизм.