Введение

Болезнь накопления гликогена I типа (GSD I) – это наследственное заболевание, которое препятствует нормальному расщеплению гликогена в печени, необходимого для поддержания адекватного уровня глюкозы в крови. GSD I подразделяется на два основных типа: GSD Ia и GSD Ib, различающиеся по причине возникновения, клинической картине и методам лечения. Существуют также, возможно, более редкие подтипы – транслоказы для неорганического фосфата (GSD Ic) или глюкозы (GSD Id); однако, недавнее исследование показывает, что биохимические анализы, используемые для дифференциации GSD Ic и GSD Id от GSD Ib, недостаточно надежны и, следовательно, эти формы следует рассматривать как GSD Ib. GSD Ia вызвана дефицитом фермента глюкозо-6-фосфатазы, а GSD Ib – дефицитом транспортного белка глюкозо-6-фосфаттранслоказы. Поскольку гликогенолиз является основным метаболическим путем, посредством которого печень обеспечивает организм глюкозой во время голодания, оба дефицита приводят к тяжелой гипогликемии и, со временем, к избыточному накоплению гликогена в печени и (в некоторых случаях) в почках. Вследствие накопления гликогена у пациентов с GSD I обычно наблюдается увеличение печени, вызванное неалкогольной жировой болезнью печени. Другие функции печени и почек первоначально сохранены при GSD I, но подвержены развитию других проблем. Без адекватного лечения GSD I вызывает хроническую гипогликемию, которая может привести к избыточному образованию молочной кислоты, аномально высоким уровням липидов в крови и другим осложнениям. Основным методом лечения всех форм GSD I является частое употребление кукурузного крахмала или других углеводов.

GSD Ib также характеризуется хронической нейтропенией, обусловленной нарушением продукции нейтрофилов в костном мозге. Этот иммунодефицит, при отсутствии лечения, делает пациентов с GSD Ib восприимчивыми к инфекциям. Основным методом лечения этого проявления GSD Ib является филграстим; однако пациенты часто все еще нуждаются в лечении частых инфекций, а хроническое увеличение селезенки является распространенным побочным эффектом. У пациентов с GSD Ib часто развивается воспалительное заболевание кишечника. Это наиболее распространенное из заболеваний накопления гликогена. Распространенность GSD I составляет примерно 1 случай на 100 000 новорожденных среди населения Америки и примерно 1 случай на 20 000 новорожденных среди евреев-ашкеназов. Заболевание названо в честь немецкого врача Эдгара фон Герке, который впервые описал его в 1929 году.

Гипогликемия

Низкий уровень сахара в крови (гипогликемия) является основным клиническим симптомом, общим для ГСД Ia и ГСД Ib, и чаще всего приводит к первоначальной диагностике заболевания. Во время внутриутробного развития плода, глюкоза, поступающая от матери через плаценту, предотвращает развитие гипогликемии. Однако после рождения неспособность поддерживать уровень глюкозы в крови за счет запасов гликогена в печени вызывает измеримую гипогликемию в течение не более 1–2 часов после кормления. Без адекватной диетической терапии после рождения, длительная гипогликемия часто приводит к внезапному лактоацидозу, который может вызвать первичный респираторный дистресс в неонатальном периоде, а также кетоацидоз. Неврологические проявления гипогликемии при ГСД I менее выражены, чем в других случаях. У пациентов с ГСД I наблюдается скорее стойкая умеренная гипогликемия, чем острая. Сниженная вероятность неврологических проявлений обусловлена адаптацией мозга к умеренной гипогликемии. Учитывая пониженный уровень глюкозы в крови, мозг переходит на использование альтернативных источников энергии, таких как лактат. Эти постепенные метаболические адаптации в младенчестве делают тяжелые симптомы, такие как потеря сознания или судороги, нечастыми до постановки диагноза. В первые недели жизни недиагностированные младенцы с ГСД I переносят стойкую гипогликемию и компенсированный лактоацидоз между кормлениями бессимптомно. При отсутствии регулярного поступления углеводов уровень глюкозы в крови у младенцев обычно составляет от 25 до 50 мг/дл (1,4 до 2,8 ммоль/л). После нескольких недель или месяцев без лечения постоянным пероральным приемом углеводов у младенцев появляются явные симптомы гипогликемии и лактоацидоза. У младенцев могут наблюдаться бледность, влажность кожи, раздражительность, затрудненное дыхание и неспособность спать всю ночь, даже во втором году жизни. Задержка развития не является прямым следствием ГСД I, но часто встречается, если диагноз не установлен в раннем младенчестве.

Генетика

ГСД I наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Люди с одной копией дефектного гена являются носителями заболевания и не проявляют симптомов. Как и при других аутосомно-рецессивных заболеваниях, у каждого ребенка, рожденного от двух носителей, существует 25% вероятность унаследовать обе копии дефектного гена и развить заболевание. Родители не затронутого ребенка с ГСД I могут считаться носителями. Пренатальная диагностика проводилась с помощью биопсии печени плода на сроке 18–22 недель беременности, однако лечение плода не предлагалось. Пренатальная диагностика возможна при анализе ДНК плода, полученной методом биопсии хориона, когда известно о риске для плода. Наиболее распространенными формами ГСД I являются ГСД Ia и ГСД Ib, при этом первая составляет более 80% диагностированных случаев, а вторая – менее 20%. Описаны также несколько редких форм. ГСД Ia возникает в результате мутаций гена G6PC, кодирующего глюкозо-6-фосфатазу, расположенного на хромосоме 17q21. ГСД Ib возникает в результате мутаций гена SLC37A4 или "G6PT1", кодирующего транспортер глюкозо-6-фосфата. ГСД Ic возникает в результате мутаций генов SLC17A3 или SLC37A4. Глюкозо-6-фосфатаза – это фермент, локализованный во внутренней мембране эндоплазматического ретикулума. Каталитический субъединица связана с белком, связывающим кальций, и тремя транспортными белками (T1, T2, T3), которые обеспечивают транспорт глюкозо-6-фосфата (G6P), фосфата и глюкозы (соответственно) внутрь и наружу фермента.

Нормальный баланс углеводов и поддержание уровня глюкозы в крови

Гликоген в печени и (в меньшей степени) почках служит формой запасаемой, быстродоступной глюкозы, благодаря чему уровень глюкозы в крови поддерживается между приемами пищи. Примерно через 3 часа после употребления пищи, содержащей углеводы, высокий уровень инсулина стимулирует клетки печени поглощать глюкозу из крови, преобразовывать ее в глюкозо-6-фосфат (G6P) с помощью фермента глюкокиназы и присоединять молекулы G6P к концам цепей гликогена (синтез гликогена). Избыток G6P также направляется на производство триглицеридов и экспортируется для хранения в жировой ткани в виде жира. Когда переваривание пищи завершено, уровень инсулина снижается, и ферментные системы в клетках печени начинают удалять молекулы глюкозы из цепей гликогена в форме G6P. Этот процесс называется гликогенолизом. G6P остается внутри клеток печени, пока фосфат не будет отщеплен глюкозо-6-фосфатазой. Эта реакция дефосфорилирования образует свободную глюкозу и свободные фосфат-анионы (PO4). Свободные молекулы глюкозы могут транспортироваться из клеток печени в кровь для поддержания достаточного снабжения глюкозой мозга и других органов организма. Гликогенолиз может обеспечить потребность взрослого организма в глюкозе на протяжении 12–18 часов. При продолжении голодания более нескольких часов снижение уровня инсулина позволяет осуществлять катаболизм мышечного белка и триглицеридов из жировой ткани. Продуктами этих процессов являются аминокислоты (в основном аланин), свободные жирные кислоты и молочная кислота. Свободные жирные кислоты из триглицеридов превращаются в кетоны и ацетил-КоА. Аминокислоты и молочная кислота используются для синтеза нового G6P в клетках печени посредством глюконеогенеза. Последний этап нормального глюконеогенеза, как и последний этап гликогенолиза, заключается в дефосфорилировании G6P глюкозо-6-фосфатазой до свободной глюкозы. Таким образом, глюкозо-6-фосфатаза опосредует заключительный, ключевой этап в обоих основных процессах производства глюкозы во время голодания. Эффект усиливается, поскольку полученные высокие уровни глюкозо-6-фосфата ингибируют более ранние ключевые этапы как гликогенолиза, так и глюконеогенеза.

Патофизиология

Основными метаболическими эффектами дефицита глюкозо-6-фосфатазы являются гипогликемия, лактоацидоз, гипертриглицеридемия и гиперурикемия. Гипогликемия при ГСД I называется "голодной" или "постабсорбционной", обычно проявляясь примерно через 4 часа после полного переваривания пищи. Эта неспособность поддерживать адекватный уровень глюкозы в крови во время голодания обусловлена комбинированным нарушением как гликогенолиза, так и глюконеогенеза. Гипогликемия натощак часто является наиболее значимой проблемой при ГСД I и, как правило, является причиной постановки диагноза. Хроническая гипогликемия вызывает вторичные метаболические адаптации, включая хронически низкий уровень инсулина и повышенный уровень глюкагона и кортизола. Лактоацидоз возникает вследствие нарушения глюконеогенеза. Молочная кислота образуется как в печени, так и в мышцах и окисляется NAD+ до пирувата, который затем преобразуется посредством глюконеогенного пути в G6P. Накопление G6P ингибирует превращение лактата в пируват. Уровень молочной кислоты повышается во время голодания по мере снижения уровня глюкозы. У пациентов с ГСД I он может не полностью нормализоваться даже после восстановления нормального уровня глюкозы. Гипертриглицеридемия, возникающая в результате усиленной продукции триглицеридов, является еще одним косвенным эффектом нарушения глюконеогенеза, усугубляемым хронически низким уровнем инсулина. Во время голодания нарушается нормальное превращение триглицеридов в свободные жирные кислоты, кетоновые тела и, в конечном итоге, ацетил-КоА. Уровни триглицеридов при ГСД I могут возрастать в несколько раз и служить клиническим показателем "метаболического контроля". Гиперурикемия возникает в результате сочетания повышенной продукции и сниженной экскреции мочевой кислоты, которая образуется при метаболизме избыточного количества G6P через пентозофосфатный путь. Она также является побочным продуктом распада пуринов. Мочевая кислота конкурирует с молочной кислотой и другими органическими кислотами за почечную экскрецию с мочой. При ГСД I повышенная доступность G6P для пентозофосфатного пути, ускоренные темпы катаболизма и сниженная почечная экскреция из-за высокого уровня молочной кислоты в совокупности приводят к повышению уровня мочевой кислоты в несколько раз по сравнению с нормой. Хотя гиперурикемия может протекать бессимптомно в течение многих лет, повреждение почек и суставов постепенно прогрессирует.

Повышенный уровень лактата и лактоацидоз

Высокие уровни молочной кислоты в крови наблюдаются у всех людей с ГСД I из-за нарушения глюконеогенеза. Исходные показатели обычно варьируются от 4 до 10 ммоль/л, что не оказывает клинического влияния. Однако во время и после эпизода гипогликемии уровень лактата резко возрастает, превышая 15 ммоль/л, что является порогом для развития лактоацидоза. Симптомы лактоацидоза включают рвоту и гиперпноэ, которые могут усугубить гипогликемию при ГСД I. В случаях острого лактоацидоза пациентам необходима неотложная медицинская помощь для стабилизации уровня кислорода в крови и восстановления уровня глюкозы. Своевременная диагностика лактоацидоза у недиагностированных детей представляет собой сложность, поскольку начальные симптомы, такие как рвота и обезвоживание, типичны для детских инфекций, например, гастроэнтерита или пневмонии. Более того, обе эти распространенные инфекции могут спровоцировать более тяжелую гипогликемию у недиагностированных детей, что затрудняет выявление основной причины. При сохраняющемся повышении уровня лактата, мочевая кислота, кетокислоты и свободные жирные кислоты дополнительно увеличивают анионный интервал. У взрослых и детей высокие концентрации лактата вызывают значительный дискомфорт в мышцах. Этот дискомфорт представляет собой усиленную форму жжения, которое бегун может ощущать в квадрицепсах после спринта, вызванного кратковременным накоплением молочной кислоты. Адекватный контроль гипогликемии при ГСД I предотвращает развитие лактоацидоза.

Повышенный уровень урата и осложнения

Высокие уровни мочевой кислоты часто возникают как следствие повышенного уровня молочной кислоты у пациентов с ГСД I. При повышенном уровне лактата, молочная кислота, циркулирующая в крови, конкурирует с уратом за один и тот же механизм канальцевого транспорта в почках, что ограничивает скорость выведения урата почками с мочой. Повышенный катаболизм пуринов, если он присутствует, является дополнительным способствующим фактором. Уровни мочевой кислоты от 6 до 12 мг/дл (530 до 1060 мкмоль/л) часто встречаются у пациентов с ГСД I при отсутствии адекватного лечения. В некоторых случаях требуется применение аллопуринола для снижения уровня урата в крови. Последствия гиперурикемии у пациентов с ГСД I включают развитие камней в почках и накопление кристаллов мочевой кислоты в суставах, приводящее к заболеваниям почек и подагре соответственно.

Гиперлипидемия и плазменные эффекты

Повышенные триглицериды при гликогенозе I типа возникают из-за низкого уровня инсулина в сыворотке крови у пациентов с частыми и продолжительными эпизодами гипогликемии. Это также может быть вызвано внутриклеточным накоплением глюкозо-6-фосфата с последующим перенаправлением в пируват, который превращается в ацетил-КоА, транспортируемый в цитозоль, где происходит синтез жирных кислот и холестерина. Триглицериды, превышающие 3,4 ммоль/л (300 мг/дл), могут вызывать видимую липемию и даже умеренную псевдогипонатриемию из-за снижения водной фракции плазмы крови. При гликогенозе I типа уровень холестерина обычно лишь незначительно повышен по сравнению с другими липидами.

Гепатомегалия

Нарушение способности печени к осуществлению глюконеогенеза приводит к клинически выраженной гепатомегалии. Без этого процесса организм не способен высвобождать гликоген из печени и преобразовывать его в глюкозу крови, что ведет к накоплению гликогена в печени. Гепатомегалия, вызванная накоплением гликогена в печени, рассматривается как форма неалкогольной жировой болезни печени. У пациентов с ГСД I наблюдается та или иная степень гепатомегалии на протяжении всей жизни, однако выраженность часто связана с потреблением избыточного количества углеводов с пищей. Уменьшение массы печени возможно, поскольку у большинства пациентов сохраняется остаточная функция печени, позволяющая высвобождать накопленный гликоген с ограниченной скоростью. У пациентов с ГСД I гепатомегалия часто проявляется с момента рождения. В период внутриутробного развития передача глюкозы от матери плоду предотвращает гипогликемию, но отложение глюкозы в виде гликогена в печени приводит к гепатомегалии. Нет данных о том, что эта гепатомегалия представляет какой-либо риск для нормального развития плода. Гепатомегалия при ГСД I типа обычно развивается без сопутствующего увеличения селезенки. У пациентов с ГСД Ib может наблюдаться спленомегалия, но она связана с применением филграстима для лечения нейтропении при этом подтипе, а не с сопутствующей гепатомегалией. Гепатомегалия сохраняется в той или иной степени на протяжении всей жизни, часто вызывая выступание живота, а в тяжелых случаях может пальпироваться в области пупка или ниже. При неалкогольной жировой болезни печени, связанной с ГСД, печеночная функция обычно сохранена, при этом показатели печеночных ферментов и билирубина остаются в пределах нормы. Однако функция печени может быть нарушена другими осложнениями со стороны печени у взрослых, включая развитие гепатических аденом.

Аденома печени

Специфическая этиология печеночных аденом при ГСД I остается неизвестной, несмотря на продолжающиеся исследования. Типичный пациент с ГСД I, у которого диагностирована хотя бы одна аденома, – взрослый, хотя случаи выявления поражений наблюдались и у пациентов в возрасте четырнадцати лет. Аденомы, состоящие из гетерогенных новообразований, могут возникать как единичные, так и множественные. Оценки частоты злокачественного перерождения гепатоцеллюлярной аденомы в гепатоцеллюлярную карциному при ГСД I варьируются от 0% до 11%, причем последняя цифра отражена в более современных исследованиях. Увеличение этих оценок связано с ростом числа пациентов с ГСД I, доживающих до взрослого возраста, когда большинство аденом и развивается. Согласно стандартам лечения, рекомендуется регулярное наблюдение за печенью с помощью МРТ или КТ для выявления структурных изменений. Печеночные аденомы могут быть ошибочно приняты за очаговую узелистую гиперплазию при диагностической визуализации, хотя это состояние встречается редко. Однако печеночные аденомы при ГСД I характеризуются уникальным признаком – диффузным отложением гиалина Малори, который в противном случае часто наблюдается при очаговой узелистой гиперплазии. В отличие от распространенных печеночных аденом, связанных с приемом оральных контрацептивов, кровотечения у пациентов с ГСД I встречаются редко. Хотя причина высокой распространенности аденом при ГСД I не установлена, исследования, проводимые с 1970-х годов, указывают на сывороточный глюкагон как на потенциальный фактор, способствующий их развитию. В исследованиях было показано, что у пациентов, соблюдающих диету для поддержания уровня глюкозы в крови в пределах нормального диапазона 72–108 мг/дл (4,0–6,0 ммоль/л), снижается вероятность развития аденом. Более того, у пациентов с хорошо контролируемым уровнем глюкозы в крови последовательно отмечается уменьшение размеров и количества печеночных аденом, что позволяет предположить, что аденомы могут быть вызваны дисбалансом гепатотропных агентов, таких как сывороточный инсулин и, особенно, сывороточный глюкагон в печени.

Остеопения

У пациентов с GSD I часто развивается остеопения. Специфическая причина низкой минеральной плотности костной ткани при ГСД неизвестна, хотя она тесно связана с недостаточным метаболическим контролем. Остеопения может быть непосредственно вызвана гипогликемией или возникающими в результате эндокринными и метаболическими нарушениями. Улучшение метаболического контроля последовательно демонстрирует возможность предотвращения или обратимости клинически значимой остеопении у пациентов с GSD I. В случаях прогрессирования остеопении с возрастом, минеральная плотность костной ткани в ребрах обычно снижается сильнее, чем в позвонках. В некоторых случаях значение T-критерия минеральной плотности кости опускается ниже 2,5, что свидетельствует об остеопорозе. Есть данные, указывающие на связь остеопении с сопутствующими нарушениями функции почек при GSD I, в частности, с гломерулярной гиперфильтрацией. Состояние также, по-видимому, реагирует на добавки кальция. Во многих случаях минеральная плотность костной ткани может увеличиваться и возвращаться к нормальным значениям при адекватном метаболическом контроле и приеме добавок кальция, что приводит к обратному развитию остеопении.

Воздействие на почки

Почки обычно увеличены на 10–20% за счет накопленного гликогена. У взрослых с ГСД I хроническое повреждение клубочков, сходное с диабетической нефропатией, может привести к почечной недостаточности. ГСД I может проявляться различными осложнениями со стороны почек. Аномалии почечных канальцев, связанные с гиперлактатемией, выявляются в раннем возрасте, вероятно, из-за того, что длительный лактоацидоз чаще развивается в детском возрасте. Это часто проявляется как синдром Фанкони с множественными нарушениями реабсорбции в почечных канальцах, включая тубулярный ацидоз с потерей бикарбоната и фосфатов. Эти канальцевые нарушения при ГСД I обычно выявляются и контролируются по содержанию кальция в моче. В долгосрочной перспективе эти нарушения могут усугублять нефропатию мочевой кислоты, обусловленную гиперлактатемией. В подростковом возрасте и позже может независимо развиваться гломерулярное заболевание, первоначально проявляющееся в виде гиперфильтрации клубочков, что определяется повышенным уровнем eGFR в моче.

Спленомегалия

Увеличение селезенки (спленомегалия) часто встречается при ГСД I и имеет две основные причины. При ГСД Ia спленомегалия может быть вызвана взаимосвязью между печенью и селезенкой, из-за которой они либо растут, либо уменьшаются, стремясь к соответствию относительным размерам друг друга, но в меньшей степени. При ГСД Ib это побочный эффект применения филграстима для лечения нейтропении.

Эффекты на кишечник

Поражение кишечника может вызывать легкую мальабсорбцию с жирным стулом (стеаторея), но обычно не требует лечения.

Риск заражения

Нейтропения является отличительной чертой GSD Ib, отсутствующей при GSD Ia. Микробиологическая причина нейтропении при GSD Ib недостаточно изучена. В целом, проблема возникает из-за нарушения клеточного метаболизма в нейтрофилах, что приводит к ускоренному апоптозу нейтрофилов. Нейтропения при ГСД характеризуется как снижением абсолютного количества нейтрофилов, так и снижением их функции. Нейтрофилы используют специфический метаболический путь G6P, который зависит от наличия G6Pase β или G6PT для поддержания энергетического гомеостаза в клетке. Отсутствие G6PT при GSD Ib ограничивает этот путь, приводя к стрессу эндоплазматического ретикулума и окислительному стрессу внутри нейтрофилов, что вызывает преждевременный апоптоз. Это может вызывать клинически значимые кровотечения, особенно носовые кровотечения (эпистаксис). Кроме того, у пациентов с ГСД I может наблюдаться тромбоцитопения как следствие спленомегалии. При спленомегалии различные гематологические факторы могут секвестрироваться в тканях селезенки по мере фильтрации крови через этот орган. Это может снизить уровень тромбоцитов в кровотоке, приводя к тромбоцитопении.

Воздействие на развитие

Задержка развития является потенциальным вторичным эффектом хронической или рецидивирующей гипогликемии, но, по крайней мере теоретически, ее можно предотвратить. Нормальные нейронные и мышечные клетки не экспрессируют глюкозо-6-фосфатазу и, следовательно, непосредственно не поражаются при GSD I. Однако, при отсутствии адекватного лечения гипогликемии, задержка роста обычно возникает из-за хронически низкого уровня инсулина, стойкого ацидоза, хронической активации катаболических гормонов и недостатка калорий (или нарушения их всасывания). Наиболее выраженные задержки развития часто обусловлены тяжелыми (а не просто стойкими) эпизодами гипогликемии.

Лечение

Основная цель лечения – профилактика гипогликемии и вторичных метаболических нарушений путем частого кормления продуктами с высоким содержанием глюкозы или крахмала (которые легко перевариваются до глюкозы). Чтобы компенсировать неспособность печени вырабатывать сахар, общее количество углеводов в рационе должно приближаться к суточной скорости продукции глюкозы. Диета должна содержать примерно 65–70% углеводов, 10–15% белка и 20–25% жиров. Не менее трети углеводов следует давать в течение ночи, чтобы маленький ребенок не оставался без углеводов более 3–4 часов. После постановки диагноза при лечении ГСД I приоритетом является поддержание адекватного уровня глюкозы в крови. Пациенты стремятся поддерживать уровень глюкозы в крови выше порогового значения 72 мг/дл (4,0 ммоль/л) для гипогликемии. Пациенты с GSD Ib имеют дополнительный приоритет лечения, связанный с нейтропенией. Правильное поддержание уровня глюкозы в крови при ГСД I критически важно для предотвращения более серьезных последствий высокого уровня молочной и мочевой кислоты в крови, а также развития печеночных аденом. В последние 30 лет для достижения этой цели у маленьких детей использовались два метода: (1) непрерывная ночная гастроинфузия глюкозы или крахмала; и (2) ночное кормление недоваренным кукурузным крахмалом. Элементарная смесь, полимер глюкозы и/или кукурузный крахмал можно вводить непрерывно в течение ночи со скоростью, обеспечивающей 0,5–0,6 г/кг/ч глюкозы для младенца или 0,3–0,4 г/кг/ч для ребенка старшего возраста. Для этого метода требуется назогастрономический или гастростомический зонд и насос. Внезапная смерть от гипогликемии случалась из-за неисправности или отключения, поэтому периодическое кормление кукурузным крахмалом теперь предпочтительнее непрерывной инфузии. Кукурузный крахмал – это недорогой способ обеспечения постепенного переваривания глюкозы. Одна столовая ложка содержит почти 9 г углеводов (36 калорий). Хотя этот метод безопаснее, дешевле и не требует оборудования, он требует, чтобы родители просыпались каждые 3–4 часа для введения кукурузного крахмала. Типичная потребность маленького ребенка составляет 1,6 г/кг каждые 4 часа. Долгосрочное лечение должно устранить симптомы гипогликемии и поддерживать нормальный рост. Лечение должно обеспечить нормальный уровень глюкозы, молочной кислоты и электролитов, а также лишь незначительное повышение уровня мочевой кислоты и триглицеридов.

Избегание других сахаров

Потребление углеводов, которые необходимо преобразовать в G6P для использования (например, галактозы и фруктозы), следует минимизировать. Несмотря на то, что для младенцев существуют элементарные смеси, многие продукты питания содержат фруктозу или галактозу в виде сахарозы или лактозы. Соблюдение диеты становится сложной проблемой лечения после младенческого возраста.

Другие терапевтические меры

Постоянное повышение уровня мочевой кислоты выше 6,5 мг/дл требует лечения аллопуринолом для предотвращения отложения мочевой кислоты в почках и суставах. Из-за потенциального нарушения функции тромбоцитов перед операцией необходимо проверить свертываемость крови и нормализовать метаболический статус. Время кровотечения может быть нормализовано в течение 1–2 дней при нагрузке глюкозой и улучшено с помощью ddavp. Во время операции внутривенные жидкости должны содержать 10% декстрозы и не содержать лактата. Пациенту с ГСД типа 1b была проведена трансплантация печени в медицинском центре UCSF в 1993 году, что привело к устранению гипогликемических эпизодов и избавило пациента от необходимости избегать природных источников сахара. Другие пациенты также успешно перенесли эту процедуру. Хотя трансплантация печени устранила гипогликемию, она не решила проблему хронической нейтропении и риска инфекций у пациентов.

Лечение острой метаболической ацидозы

Наиболее значимой острой проблемой в детском возрасте является восприимчивость к эпизодам метаболического ацидоза, спровоцированным незначительными заболеваниями. Если рвота продолжается более 2–4 часов, ребенка следует осмотреть и оценить на предмет обезвоживания, ацидоза и гипогликемии. При их развитии необходимо внутривенное введение жидкости со скоростью, превышающей поддерживающую. Для коррекции легкого ацидоза эффективным раствором является 10% раствор декстрозы в 0,5% растворе натрия хлорида с 20 мЭкв/л хлорида калия, но при тяжелом ацидозе 75–100 мЭкв/л и 20 мЭкв/л ацетата калия могут быть использованы вместо хлорида натрия и хлорида калия.

Контроль метаболизма

Контроль метаболизма часто снижается во время и после полового созревания, поскольку пациент перерастает свой план диетического лечения.

Прогноз

Без адекватной метаболической терапии пациенты с ГСД I умирали в младенчестве или детстве от тяжелой гипогликемии и ацидоза. Те, кто выжил, отставали в физическом развитии и задерживались в половом созревании из-за хронически низкого уровня инсулина. Интеллектуальные нарушения, вызванные повторными, тяжелыми эпизодами гипогликемии, считаются предотвратимыми при адекватном лечении. У некоторых пациентов наблюдались серьезные осложнения со стороны печени. Аденомы печени могут развиваться во втором десятилетии жизни или позже, с небольшим риском последующей злокачественной трансформации в гепатому или рак печени (выявляемые при скрининге на альфа-фетопротеин). У нескольких детей с выраженными поражениями печени состояние улучшилось после трансплантации печени. Среди дополнительных проблем, о которых сообщалось у подростков и взрослых с ГСД I, – гиперурикемическая подагра, панкреатит и хроническая почечная недостаточность. Несмотря на гиперлипидемию, атеросклеротические осложнения встречаются нечасто. При своевременной диагностике до развития серьезных последствий, быстром купировании ацидотических эпизодов и адекватной долгосрочной терапии большинство детей могут быть здоровы. В целом, здоровье и продолжительность жизни взрослых также могут быть удовлетворительными, хотя отсутствие эффективного лечения до середины 1980-х годов ограничивает данные о долгосрочной эффективности.

Эпидемиология

В Соединенных Штатах заболеваемость ГСД I составляет примерно 1 случай на 50 000–100 000 рождений. В настоящее время ни один из гликогенозов не обнаруживается при стандартном или расширенном скрининге новорожденных. Это заболевание чаще встречается у людей ашкеназского еврейского, мексиканского, китайского и японского происхождения.