Кіріспе

I типті гликогенді сақтау ауруы (ГСБ I) – мұрагерлік ауру, ол бауырдың сақталған гликогенді дұрыс ыдыратуына кедергі келтіреді, бұл қажетті қандағы қант деңгейін сақтау үшін қажет. ГСБ I екі негізгі типке бөлінеді: GSD Ia және GSD Ib, олардың себептері, көрінісі және емделуі әртүрлі. Сонымен қатар, сирек кездесетін субтиптер де бар, олар бейорганикалық фосфат (GSD Ic) немесе глюкоза (GSD Id) үшін транслоказалар; алайда, жақында жасалған зерттеулер GSD Ic және GSD Id-ді GSD Ib-ден ажырату үшін қолданылатын биохимиялық тесттердің сенімді еместігін көрсетіп, оларды GSD Ib-нің түрі деп санайды. GSD Ia глюкоза-6-фосфатаза ферментінің жетіспеушілігінен, ал GSD Ib глюкоза-6-фосфат транслоказасы тасымалдау ақуызының жетіспеушілігінен туындайды. Гликогенолиз бауырдың аш болғанда глюкозамен организмді қамтамасыз ететін басты метаболикалық механизмі болғандықтан, екі де кемшілік ауыр гипогликемияға және уақыт өте келе бауырда және (кейбір жағдайларда) бүйректерде гликогеннің артық жиналуына әкеледі. Гликогеннің жиналуына байланысты, ГСБ I пациенттерінде көбінесе алкогольдік емес майлы бауыр ауруынан туындаған үлкейген бауырлар кездеседі. Бауыр мен бүйректің басқа функциялары бастапқыда ГСБ I-де сақталады, бірақ олар басқа да проблемаларға ұшырауы мүмкін. Тиісті емделмесе, ГСБ I созылмалы гипогликемияға, артық мөлшерде сүт қышқылына, қандағы липидтердің жоғары деңгейіне және басқа да проблемаларға әкелуі мүмкін. ГСБ I-нің барлық түрлерін емдеуде жүгері крахмалы немесе басқа көмірсуларды жиі пайдалану негізгі болып табылады.

GSD Ib сонымен қатар сүйек косыртындағы нейтрофильдердің өндірісіндегі бұзылысқа байланысты созылмалы нейтропениямен сипатталады. Егер осы иммуножеткілік күйге ем жасалмаса, GSD Ib пациенттері инфекцияға бейім болады. GSD Ib-ның осы ерекшелігін емдеу үшін негізгі препарат – филграстим; алайда, пациенттерге жиі инфекцияларды емдеу қажет болады және созылмалы түрде үлкейген көкбауыр жиі кездесетін қосымша әсер болып табылады. GSD Ib пациенттерінде ішек қабыну ауруы жиі кездеседі. Бұл гликогенді сақтау ауруларының ең көп таралған түрі. GSD I американдық халық арасында 100 000 туылған баланың шамамен 1-і, ал ашкенази еврейлері арасында 20 000 туылған баланың шамамен 1-і кездеседі. Бұл ауруды алғаш рет 1929 жылы сипаттаған неміс дәрігері Эдгар фон Гирке есімімен аталды.

Гипогликемия

Қандағы қант деңгейінің төмендеуі (гипогликемия) GSD Ia және GSD Ib ауруларының ең басты клиникалық белгісі болып табылады және көбінесе аурудың алғашқы диагнозын қоюға себеп болады. Ұрықтың жатырда даму кезінде анадан плацента арқылы берілетін глюкоза гипогликемияның алдын алады. Бірақ, туғаннан кейін бауырдағы гликоген қорынан қандағы қант деңгейін сақтап тұру мүмкін болмағандықтан, тамақтанғаннан кейін 1-2 сағат ішінде өлшенетін гипогликемия пайда болады. Туғаннан кейін тиісті диеталық ем жүргізбеген жағдайда, ұзаққа созылған гипогликемия нәресте шағында тыныс алу қиындықтарын тудыратын жедел сүт қышқылы ацидозына, сондай-ақ кетоацидозға алып келеді. Гипогликемияның неврологиялық белгілері GSD I-де басқа жағдайларға қарағанда аз ауыр болады. GSD I науқастарының көбінесе жедел гипогликемия емес, тұрақты, жеңіл гипогликемиясы байқалады. Неврологиялық белгілердің азайған себебі – мидың жеңіл гипогликемияға бейімделуі. Қандағы қант деңгейі төмендегендігін ескере отырып, ми лактат сияқты басқа отын түрлерін пайдалануға бейімделеді. Сәбилік шақтағы метаболизмнің осы біртіндеп бейімделуі диагноз қойылғанға дейін есінен тану немесе құрысу сияқты ауыр симптомдардың сирек кездесуіне себеп болады. Өмірінің алғашқы апталарында GSD I диагнозы қойылмаған нәрестелер тамақтандыру арасында симптомсыз гипогликемия мен өтелген сүт қышқылы ацидозын көтере алады. Үнемі көмірсулармен тамақтандырылмаған жағдайда, нәрестелердің қандағы қант деңгейі әдетте 25-50 мг/дл (1,4-2,8 ммоль/л) аралығында болады. Апталап немесе айлар бойы үнемі ауызша көмірсулармен емделмеген жағдайда, нәрестелерде гипогликемия мен сүт қышқылы ацидозының айқын белгілері пайда болады. Нәрестелер ақшыл дене түсімен, тершеңдікпен, ашушаңдықпен, тыныс алу қиындықтарымен және тіпті екінші жылында да түнде ұйықтамаумен көрініс беруі мүмкін. Дамудың қалыптан қалуы GSD I-нің ішкі салдары емес, бірақ егер диагноз ерте балалық шақта қойылмаса, жиі кездеседі.

Генетика

I типті Гликогенді жинақтау ауруы (ГЖА) аутосомалық рецессивті жолмен беріледі. Бір мутациялық геннің көшірмесі бар адамдар аурудың тасымалдаушылары болып табылады және ешқандай симптомдары жоқ. Басқа аутосомалық рецессивті аурулар сияқты, екі тасымалдаушы ата-анадан туған әр баланың мутациялық геннің екі көшірмесін мұраға алу және ауруды дамыту ықтималдығы 25% құрайды. I типті ГЖА-мен ауыратын баланың сау ата-анасы тасымалдаушы деп есептелуі мүмкін. Жүктіліктің 18-22 аптасында ұрықтың бауыр биопсиясы арқылы пренатальдық диагностика жүргізіледі, бірақ ұрықтың емделуі ұсынылмаған. Хориондық қабықшадан алынған ДНК арқылы, тәуекел тобындағы ұрықтың пренатальдық диагностикасы жүргізілуі мүмкін. I типті ГЖА-ның ең көп кездесетін түрлері – GSD Ia және GSD Ib, олардың арасында диагностикаланған жағдайлардың 80% -дан астамын GSD Ia құрайды, ал GSD Ib – 20% -дан кем. Сирек кездесетін бірнеше түрлері де сипатталған. GSD Ia 17q21 хромосомасында орналасқан глюкоза-6-фосфатаза ферментінің G6PC генінің мутацияларынан туындайды. GSD Ib глюкоза-6-фосфат транспортері SLC37A4 немесе "G6PT1" генінің мутацияларынан туындайды. GSD Ic SLC17A3 немесе SLC37A4 мутацияларынан туындайды. Глюкоза-6-фосфатаза эндоплазмалық ретикулумнің ішкі мембранасында орналасқан фермент. Каталитикалық бөлімі кальций байланыстыратын ақуызбен және үш транспорттық ақуызбен (T1, T2, T3) байланысты, олар глюкоза-6-фосфаттың (G6P), фосфаттың және глюкозаның (сәйкесінше) ферментке енуіне және одан шығуына көмектеседі.

Қалыпты көмірсулар балансы және қандағы глюкоза деңгейін сақтау

Бауырдағы және (аздау дәрежеде) бүйректегі гликоген, тамақтанғаннан кейін қандағы глюкоза деңгейін сақтап тұру үшін, жылдам қолжетімді глюкозаның жиналған түрі ретінде қызмет етеді. Көмірсу бар тамақтан кейін шамамен 3 сағат бойы жоғары инсулин деңгейі бауыр жасушаларын қаннан глюкозаны қабылдауға, оны глюкокиназа ферменті арқылы глюкоза-6-фосфатқа (G6P) түрлендіруге және G6P молекулаларын гликоген тізбектерінің соңына қосуға (гликоген синтезі) бағыттайды. Артық G6P триглицеридтерді өндіруге жұмсалады және майлы тіндерде май ретінде сақтау үшін экспортталады. Тамақ қорытылғаннан кейін инсулин деңгейі төмендейді және бауыр жасушаларындағы ферменттік жүйелер гликоген талшықтарынан глюкоза молекулаларын G6P түрінде шығара бастайды. Бұл процеске гликогенолиз деп аталады. Егер фосфат глюкоза-6-фосфатазамен бөлінбесе, G6P бауыр жасушасының ішінде қалады. Бұл дефосфорилирлеу реакциясы еркін глюкоза мен еркін фосфат (PO4) аниондарын құрайды. Глюкозаның бос молекулалары бауыр жасушаларынан қанға тасымалданып, ми мен дене мүшелеріне жеткілікті мөлшерде глюкоза жеткізіледі. Гликогенолиз ересек адамның глюкоза қажеттілігін 12-18 сағатқа дейін қамтамасыз ете алады. Егер ашара бірнеше сағаттан асып кетсе, инсулин деңгейінің төмендеуі бұлшық ет ақуыздарының және майлы тіндерден триглицеридтердің ыдырауын (катаболизмін) қамтамасыз етеді. Бұл процестердің нәтижесінде аминқышқылдары (негізінен аланин), бос май қышқылдары және сүт қышқылы пайда болады. Триглицеридтерден алынған бос май қышқылдары кетондарға және ацетил-КоА-ға айналады. Аминқышқылдары мен сүт қышқылы глюконеогенез процесі арқылы бауыр жасушаларында жаңа G6P синтезі үшін қолданылады. Қалыпты глюконеогенездің соңғы қадамы, гликогенолиздің соңғы қадамы сияқты, глюкоза-6-фосфатазамен G6P-нің дефосфорилирленуі болып табылады, нәтижесінде еркін глюкоза пайда болады. Осылайша, глюкоза-6-фосфатаза ашара кезінде глюкоза өндірудің екі негізгі процесінің соңғы, маңызды қадамын катализдейді. Бұл әсер күшейеді, себебі пайда болған жоғары глюкоза-6-фосфат деңгейі гликогенолиз бен глюконеогенездің бастапқы маңызды қадамдарын тежейді.

Патофизиология

Глюкоза-6-фосфатазаның жетіспеушілігінің негізгі метаболизмік салдары – гипогликемия, сүт қышқылы ацидозы, гипертриглицеридемия және гиперурикемия. I типті гликогендік аурудың (ГСД I) гипогликемиясы "аштық" немесе "тамақтан кейінгі" деп аталады, әдетте тамақ толық қорытылғаннан кейін шамамен 4 сағаттан соң пайда болады. Аштық кезінде қаназдық глюкоза деңгейін қалыпты деңгейде ұстай алмаудың себебі – гликогенолиз бен глюконеогенез процестерінің бірлескен бұзылуы. Аштық гипогликемиясы көбінесе I типті ГСД-дегі ең маңызды проблема болып табылады және әдетте диагноз қоюға себеп болатын фактор болып келеді. Созылмалы гипогликемия екіншілік метаболизмік бейімделулерге әкеледі, оның ішінде инсулин деңгейінің созылмалы түрде төмендеуі және глюкагон мен кортизол деңгейінің жоғарылауы. Сүт қышқылы ацидозы глюконеогенездің бұзылуынан туындайды. Сүт қышқылы бауыр мен бұлшықеттерде түзіледі және NAD+ арқылы пируват қышқылына тотықтырылып, содан кейін глюконеогендік жол арқылы G6P-ге айналады. G6P-нің жиналуы лактаттың пируватқа айналуын тежейді. Глюкоза деңгейі төмендеген кезде аштық кезінде сүт қышқылы деңгейі көтеріледі. I типті ГСД-сы бар адамдарда глюкоза деңгейі қалыпқа келген жағдайда да, ол толыққанды қалыпқа келмеуі мүмкін. Глюконеогенездің бұзылуының тағы бір жанама салдары – триглицеридтердің өндірісінің артуынан туындайтын гипертриглицеридемия, оны созылмалы төмен инсулин деңгейі күшейтеді. Аштық кезінде триглицеридтердің бос май қышқылдарына, кетондарға және соңында ацетил-КоА-ға қалыпты түрленуі бұзылады. I типті ГСД-дегі триглицерид деңгейі қалыпты деңгейден бірнеше есе жоғары болуы мүмкін және "метаболизмік бақылаудың" клиникалық көрсеткіші ретінде қызмет етеді. Гиперурикемия несеп қышқылының өндірісінің артуымен және шығарылуының төмендеуінің салдарынан пайда болады, бұл G6P пентоза фосфат жолы арқылы метаболизміне түскен кезде пайда болады. Сонымен қатар, ол пуриндердің ыдырауының қосалқы өнімі болып табылады. Несеп қышқылы сүт қышқылы және басқа да органикалық қышқылдармен бүйрек арқылы шығарылу үшін бәсекелеседі. I типті ГСД-де пентоза фосфат жолы үшін G6P-нің артуы, катаболизмнің күшеюі және сүт қышқылының жоғары деңгейіне байланысты зәр шығарудың төмендеуі – барлығы бірігіп, несеп қышқылы деңгейінің қалыпты деңгейден бірнеше есе жоғары болуына әкеледі. Гиперурикемия көп жылдар бойы симптомсыз жүруі мүмкін, бірақ бүйректер мен буындардың зақымдануы біртіндеп жиналып, дамиды.

Лактаттың жоғарылауы және сүт қышқылдықтылығы

ГСД I бар барлық адамдарда қандағы сүт қышқылының жоғары деңгейі глюконеогенездің бұзылуына байланысты байқалады. Бастапқы деңгейі әдетте 4-тен 10 моль/мл аралығында болады, бұл ешқандай клиникалық салдарға әкелмейді. Дегенмен, қандағы қант деңгейі төмендеген кезде және одан кейін лактат деңгейі күрт өсіп, 15 моль/мл-ден асып, сүт қышқылы ацидозының шегіне жетеді. Сүт қышқылы ацидозының белгілері құсу және гиперпнеяны қамтиды, екеуі де ГСД I кезінде гипогликемияны күшейтеді. Жедел сүт қышқылы ацидозы жағдайында пациенттерге қандағы оттегі деңгейін тұрақтандыру және қандағы глюкозаны қалпына келтіру үшін жедел жәрдем қажет. Белгісіз балаларда сүт қышқылы ацидозын дұрыс анықтау қиын, себебі алғашқы симптомдар көбінесе құсу және дегидратация болып табылады, олар балалар инфекцияларын, мысалы, гастроэнтерит немесе пневмонияны еске түсіреді. Сонымен қатар, осы екі жиі кездесетін инфекция белгісіз балаларда гипогликемияның ауыр түрін тудыруы мүмкін, бұл диагноз қоюды қиындатады. Лактат деңгейі жоғары болған кезде, зәр қышқылы, кето қышқылдары және бос май қышқылдары аниондық қатынасты одан әрі арттырады. Ересектер мен балаларда лактаттың жоғары концентрациясы бұлшықеттерде айқын дискомфортқа әкеледі. Бұл дискомфорт – жүгірушінің спринттен кейін төртбас бұлшықетінде сезінетін күйдіру сезімінің күшейтілген түрі, ол сүт қышқылының қысқа мерзімді жиналуынан туындайды. ГСД I-де гипогликемияны тиімді бақылау сүт қышқылы ацидозының пайда болуын болдырмайды.

Ураттың жоғарылауы және асқынулар

ГСД I пациенттерінде жоғары деңгейдегі несеп қышқылы көбінесе сүт қышқылының жоғарылауының салдарынан пайда болады. Лактат деңгейі жоғары болғанда, қандағы сүт қышқылы бүйректің түтікшелік тасымалдау механизмі үшін уратпен бәсекелеседі, нәтижесінде бүйректің уратты несепке шығару жылдамдығы шектеледі. Егер болса, пуриндердің ыдырауының жоғарылауы қосымша себеп болуы мүмкін. Ауру тиісінше емделмесе, GSD I пациенттерінде несеп қышқылының 6-12 мг/дл (530-1060 мкмоль/л) деңгейі жиі кездеседі. Кейбір пациенттерде қандағы урат деңгейін төмендету үшін аллопуринол қабылдау қажет болуы мүмкін. ГСД I пациенттеріндегі гиперурикемияның салдары бүйрек тастарының пайда болуы және буындарда несеп қышқылы кристалдарының жиналуы болып табылады, бұл сәйкесінше бүйрек ауруына және подаграға алып келеді.

Гиперлипидемия және плазмалық әсер

ГСД I-дегі триглицеридтердің жоғарылауы жиі ұзаққа созылатын гипогликемияға ұшырайтын науқастардағы сарысудағы инсулин деңгейінің төмендеуінен туындайды. Бұған себеп глюкоза-6-фосфаттың жасуша ішінде жиналуы және оның пируватқа қайта бағытталуы болуы мүмкін, пируват ацетил-КоА-ға айналып, цитозолға тасымалданады, онда май қышқылдары мен холестерин синтезі жүзеге асады. 3,4 ммоль/л (300 мг/дл) жоғары триглицерид деңгейі көзбен көрінетін липемияға және қан плазмасының сулы фракциясының азаюына байланысты жеңіл псевдогипонатриемияға әкелуі мүмкін. GSD I-де холестериннің деңгейі басқа липидтерге қарағанда көбінесе шамалы ғана жоғарылайды.

Гепатомегалия

Бауырдың глюконеогенезді жүзеге асыру қабілетінің нашарлауы клиникалық түрде байқалатын гепатомегалияға алып келеді. Бұл процеске байланысты организм бауырдан гликогенді босата алмайды және оны қандағы глюкозаға айналдыра алмайды, нәтижесінде бауырда гликоген жиналады. Бауырда жиналған гликогеннен туындаған гепатомегалия алкогольдік емес майлы бауыр ауруының бір түрі саналады. GSD I пациенттері өмір бойы гепатомегалияның белгілі бір дәрежесін көрсетеді, бірақ ауырлығы көбінесе артық көмірсуларды тамақтанумен байланысты. Бауыр массасының азаюы мүмкін, себебі көптеген пациенттерде гликогенді шектеулі мөлшерде босатуға мүмкіндік беретін қалдық бауыр функциясы сақталады. GSD I пациенттері көбінесе туған кезден бастап гепатомегалиямен көрінеді. Ұрықтың даму кезеңінде анадан ұрыққа берілетін глюкоза гипогликемияны болдырмайды, бірақ глюкозаның бауырда гликоген түрінде жиналуы гепатомегалияға әкеледі. Бұл гепатомегалияның ұрықтың қалыпты дамуына кедергі келтіретінін көрсететін ешқандай дәлел жоқ. I типті GSD гепатомегалиясы көбінесе сілекей бездерінің симпатикалық үлғаюымен қатар жүрмейді. GSD Ib пациенттерінде көкбауырдың ісінуі болуы мүмкін, бірақ бұл бұл түрдегі нейтропенияны емдеу үшін қолданылатын фильграстимге байланысты, гепатомегалиямен емес. Гепатомегалия өмір бойы белгілі бір дәрежеде сақталады, көбінесе іштің ісіп кетуіне себеп болады, ал ауыр жағдайларда науада немесе одан төмен сезілуі мүмкін. GSD-қа байланысты алкогольдік емес майлы бауыр ауруында бауыр функциясы көбінесе сақталады, бауыр ферменттері мен билирубин қалыпты шектерінде болады. Дегенмен, ересек жаста бауырдың басқа да асқынулары, соның ішінде бауыр аденомасының дамуы бауыр функциясына әсер етуі мүмкін.

Бауыр аденомасы

GSD I гепатитіндегі бауыр аденомаларының нақты этиологиясы, зерттеулер жалғасуына қарамастан, әлі белгісіз. Әдетте, кем дегенде бір аденомасы бар GSD I науқасы ересек адам болады, бірақ он төрт жастағы науқастарда да зақымданулар тіркелген. Гетерогенді неоплазмалардан құралған аденомалар жеке немесе көптеп кездесуі мүмкін. GSD I гепатоцеллюлярлық аденоманың гепатоцеллюлярлық карциномаға айналу деңгейі 0%-дан 11%-ға дейін бағаланады, соңғы көрсеткіш жақындағы зерттеулердің нәтижесін көрсетеді. Бұл бағалаудың артуының бір себебі – GSD I науқастарының ересек жасқа жетіп, аденомалардың көпшілігі дамитын кезеңге дейін тірі қалуы. Емдеу стандарттары МРТ немесе КТ сканилеуі арқылы бауырды жүйелі түрде бақылауды және құрылымдық өзгерістерді анықтауды талап етеді. Диагностикалық бейнелеу кезінде бауыр аденомалары ошақтық түйіндік гиперплазия ретінде қате диагностикалануы мүмкін, бірақ бұл жағдай сирек. Дегенмен, GSD I гепатитіндегі аденомалар ерекше түрде диффузиялық Mallory гиалин жинақталуымен сипатталады, бұл басқа жағдайларда көбінесе ошақтық түйіндік гиперплазияда кездеседі. Ауызша контрацепциямен байланысты жиі кездесетін бауыр аденомаларынан айырмашылығы, GSD I науқастарында қан кету сирек болады. GSD I-де аденомалардың жоғары таралу себебі нақты белгілі болмаса да, 1970 жылдардан бергі зерттеулер сарысудағы глюкагонды ықтимал себеп ретінде көрсетеді. Зерттеулерде, қандағы қант деңгейін 72-108 мг/дл (4,0-6,0 ммоль/л) аралығында ұстап тұруға бағытталған диеталық режимді сақтаған науқастарда аденома даму ықтималдығы төмендегені байқалды. Сонымен қатар, жақсы бақыланатын қан глюкозасы бар науқастарда бауыр аденомаларының саны мен мөлшері азайғаны байқалды, бұл аденомалардың себебі сарысудағы инсулин және әсіресе сарысудағы глюкагон сияқты гепатотроптық факторлардың тепе-теңдігінің бұзылуы болуы мүмкін екенін көрсетеді.

Остеопения

I GSD ауруы бар науқастарда остеопения жиі дамиды. ГСД-дегі сүйек минералдық тығыздығының төмендеуінің нақты себебі белгісіз, бірақ ол нашар метаболизмдік бақылаумен тығыз байланысты. Остеопения гипогликемиядан немесе оның нәтижесінде туындаған эндокриндік және метаболизмдік бұзылыстардан тікелей туындауы мүмкін. Метаболизмдік бақылауды жақсарту GSD I науқастарында клиникалық маңызы бар остеопенияны алдын алуға немесе кері қайтаруға қабілетті. Егер остеопения жас өскен сайын прогрессірленсе, қабырға сүйектерінің минералдық тығыздығы омыртқаларға қарағанда нашарлайды. Кейбір жағдайларда сүйек минералдық тығыздығының T-дәрежесі 2,5-тен төмендейді, бұл остеопорозды көрсетеді. Остеопенияның GSD I-дегі бүйрек аномалияларымен, әсіресе гломерулярлық гиперфильтрациямен байланысты болуы мүмкін екенін көрсететін деректер бар. Сонымен қатар, бұл жағдай кальцийпен толықтыруға жақсы жауап береді. Көптеген жағдайларда, дұрыс метаболизмдік бақылау және кальцийпен толықтыру арқасында сүйек минералдық тығыздығы артып, қалыпты шектерге оралып, остеопенияның дамуын тоқтатуға болады.

Бүйрекке әсер етуі

Бүйректер әдетте гликоген жинауынан 10-20% -ға үлкейеді. I типті ГСД (гликогенді жинақтау ауруы) бар ересектерде диабеттік нефропатияға ұқсас созылмалы гломерулалық зақымдану бүйрек жеткіліксіздігіне алып келуі мүмкін. ГСД I әртүрлі бүйрек асқынуларымен көрініс беруі мүмкін. Гиперлактатемиямен байланысты бүйрек түтікшелерінің бұзылыстары өмірдің басында байқалады, себебі балалық шақта ұзаққа созылған сүт қышқылы ацидозы жиі кездеседі. Бұл көбінесе Фанкони синдромы ретінде көрінеді, ол бүйрек түтікшелерінің реабсорбциясының көптеген бұзылуларын қамтиды, соның ішінде бикарбонат пен фосфат жоғалтумен қатар түтікшелік ацидоз да болады. I типті ГСД-дегі осы түтікшелік бұзылыстар әдетте несептегі кальций арқылы анықталады және бақыланады. Ұзақ мерзімде бұл бұзылулар гиперлактатемия салдарынан туындайтын несеп қышқылы нефропатиясын күшейте алады. Жасөспірім шақта және одан кейін гломерулалық ауру дербес дамуы мүмкін, бастапқыда несептегі eGFR жоғарылауымен белгілі болатын гломерулалық гиперфильтрация ретінде көрінеді.

Спленомегалия

І типтегі ГСД-де көкбауырдың ұлғаюы (спленомегалия) жиі кездеседі және оның екі негізгі себебі бар. ГСД Ia-да көкбауыр мен бауыр арасындағы байланыс екеуінің де өсуіне немесе қысқаруына себеп болуы мүмкін, бұл олардың салыстырмалы мөлшеріне сәйкес келеді, бірақ азырақ дәрежеде. ГСД Ib-де бұл нейтропенияны емдеу үшін қолданылатын фильграстимнің қосымша әсері болып табылады.

Ішекке әсер ету

Ішек зардап шегуі майлы (стеаторрея) нәжіспен жеңіл сіңірудің бұзылуына (мальабсорбцияға) алып келуі мүмкін, бірақ көбінесе емдеу қажет болмайды.

Инфекция қаупі

Нейтропения – GSD Ib-нің ерекше белгісі, GSD Ia-да кездеспейді. GSD Ib-дегі нейтропенияның микробиологиялық себебі толыққанды түсініксіз. Негізінен, мәселе нейтрофилдердегі жасушалық метаболизмнің нашарлауынан туындайды, нәтижесінде нейтрофилдерде апоптоз үдеп өтеді. GSD-дегі нейтропения нейтрофилдердің абсолютті санының азаюымен және нейтрофилдердің қызмет ету қабілетінің төмендеуімен сипатталады. Нейтрофилдер G6P метаболизмінің белгілі бір жолын пайдаланады, ол G6Pase β немесе G6PT-нің болуына байланысты жасуша ішіндегі энергия тепе-теңдігін сақтайды. GSD Ib-де G6PT-нің жоқтығы бұл жолды шектейді, эндоплазмалық ретикулум стрессіне, нейтрофил ішіндегі тотығу стрессіне алып келіп, ерте апоптозды тудырады. Бұл клиникалық тұрғыдан маңызды қан кетуге, әсіресе мұрын қан кетуіне (эпистаксис) себеп болуы мүмкін. Сонымен қатар, GSD I науқастарында көкбауырдың үлкеюіне байланысты тромбоцитопения дамуы мүмкін. Көкбауырдың үлкеюі кезінде, қан ағза арқылы сүзілгенде, әртүрлі гематологиялық факторлар көкбауыр тіндерінде жиналуы мүмкін. Бұл қан ағынындағы тромбоциттердің деңгейін төмендетіп, тромбоцитопенияға әкелуі мүмкін.

Даму әсері

Дамудың кідірілуі созылмалы немесе қайталамалы гипогликемияның ықтимал екінші салдары болып табылады, бірақ кем дегенде теориялық тұрғыдан алдын алуға болады. Қалыпты нейрондық және бұлшықет жасушалары глюкоза-6-фосфатазаны өндірмейді, сондықтан GSD I оларға тікелей әсер етпейді. Дегенмен, гипогликемияны тиісті емдемесе, өсудің қалыпты дамымауы жиі инсулин деңгейінің созылмалы түрде төмен болуынан, тұрақты ацидозбен, катаболикалық гормондардың созылмалы жоғарылауынан және калория жетіспеушілігінен (немесе сіңірудің бұзылуынан) туындайды. Дамудың ең айқын кідірілуі көбінесе гипогликемияның ауыр (жай ғана қайталамалы емес) эпизодтарынан болады.

Емдеу

Емдеудің негізгі мақсаты – гипогликемияның және қосалқы метаболикалық бұзылыстардың алдын алу, осы үшін глюкоза немесе крахмал (оңай глюкозаға айналатын) мөлшері жоғары тағамдармен жиі тамақтандыру қажет. Бауырдың қант өндіре алмауына байланысты, диетадағы жалпы көмірсу мөлшері тәуліктік глюкоза өндірісінің деңгейіне жуық болуы керек. Рационда шамамен 65–70% көмірсу, 10–15% белок және 20–25% май болуы тиіс. Көмірсулардың кемінде үштен бірін түнде беру керек, сонда бала 3–4 сағаттан артық көмірсу алмастан қалмауы керек. Диагноз қойылғаннан кейін, GSD I емдеуіндегі басымдық – қалыпты қан глюкозасын сақтау. Пациенттер гипогликемия шегінен жоғары, яғни 72 мг/дл (4,0 ммоль/л) қан глюкозасын ұстауға тырысады. GSD Ib пациенттерінде нейтропенияға байланысты қосымша емдеу қажет. GSD I-де қан глюкозасын дұрыс басқару – қандағы сүт қышқылы мен зәр қышқылының жоғары деңгейінен және бауыр аденомасының дамуынан сақтану үшін маңызды. Соңғы 30 жылда кішкентай балаларда осы мақсатқа жету үшін екі әдіс қолданылды: 1) глюкоза немесе крахмалдың түнде үздіксіз асқазанға инфузиясы; 2) пісірілмеген жүгері крахмалын түнде беру. Балаларға арналған формула, глюкоза полимері және/немесе жүгері крахмалын тәулік бойы үздіксіз инфузия арқылы беруге болады – нәресте үшін 0,5–0,6 г/кг/сағ, ал үлкен бала үшін 0,3–0,4 г/сағ. Бұл әдіс үшін назогастральдық немесе гастростомиялық зонд пен помпа қажет. Гипогликемиядан кенеттен өлімге соқтырған жағдайлар болған, себебі құрал бұзылған немесе ажыратылған, сондықтан қазір үздіксіз инфузияға қарағанда жүгері крахмалымен мерзімді тамақтандыру артық көріледі. Жүгері крахмалы – глюкозаны бірте-бірте берудің арзан жолы. Бір ас қасық шамамен 9 г көмірсу (36 калория) құрайды. Бұл әдіс қауіпсіз, арзан және қосымша құралдарды қажет етпесе де, ата-аналар жүгері крахмалын беру үшін 3–4 сағат сайын тұруы керек. Кішкентай балаға әдетте 4 сағат сайын 1,6 г/кг мөлшерінде қажет болады. Ұзақ мерзімді емдеу гипогликемия белгілерін жоюға және қалыпты өсуді сақтауға бағытталған. Емдеу нәтижесінде глюкоза, сүт қышқылы және электролиттердің деңгейі қалыпқа келуі керек, ал зәр қышқылы мен триглицеридтердің деңгейі шамалы ғана жоғарылауы мүмкін.

Басқа қанттардан аулақ болу

Пайдалану үшін G6P-ге айналуы тиіс көмірсулардың (мысалы, галактоза және фруктоза) мөлшерін барынша азайту қажет. Сәбилерге арналған элементтік қоспалар болғанымен, көптеген тағамдарда фруктоза немесе галактоза сахароза немесе лактоза түрінде кездеседі. Балалық шақтан кейін емдеуге қатысты мәселелер даулы болуы мүмкін.

Басқа емдеу шаралары

Урикалық қышқылдың 6,5 мг/дл-ден жоғары деңгейінің тұрақты қалыптасуы бүйректер мен буындарда урикалық қышқылдың жиналуын болдырмау үшін аллопуринолмен емдеуді қажет етеді. Тромбоциттердің функциясының нашарлау мүмкіндігі болғандықтан, операция алдында қанның ұю қабілетін тексеру және метаболизмді қалыпқа келтіру керек. Қан тоқтау уақыты 1-2 күнге глюкозамен жүктеу арқылы қалыпқа келтірілуі мүмкін, ал ddavp көмегімен жақсартуға болады. Операция кезіндегі тамырға құйылатын сұйықтықтардың құрамында 10% декстроза болуы керек, лактат болмауы тиіс. 1b типті гликогендік сақтау ауруы (GSD) бар пациент 1993 жылы UCSF медициналық орталығында бауыр трансплантациясынан өтті, нәтижесінде гипогликемиялық эпизодтар тоқтады және пациент табиғи қант көздерінен қашықта болу қажеттігі туды. Басқа да пациенттер осы процедурадан өтті, нәтижелері жағымды болды. Бауыр трансплантациясы гипогликемияны жойғанмен, пациенттердегі созылмалы нейтропения мен инфекция қаупін жойған жоқ.

Жедел метаболиттік ацидоз эпизодтарын емдеу

Балалық шақтағы ең маңызды жедел проблема – шағын аурулардың нәтижесінде метаболикалық ацидоз эпизодтарының туындауына осалдық. Егер құсу 2-4 сағаттан астам уақытқа созылса, баланы қарап, дегидратация, ацидоз және гипогликемияны бағалау қажет. Егер олар дамуда болса, интравендік сұйықтықтар күтіп ұстау мөлшерінен жоғары жылдамдықпен берілуі керек. Жеңіл ацидоз үшін тиімді сұйықтық – 20 мЭкв/л KCl қосылған 1⁄2 физиологиялық тұзды судың 10% декстрозасы, бірақ ацидоз ауыр болса, 75-100 мЭкв/л және 20 мЭкв/л К ацетаты NaCl және KCl орнына қолданылуы мүмкін.

Метаболизмді бақылау

Етеккір кезінде және одан кейін метаболизмдік бақылау көбінесе нашарлайды, себебі пациент диеталық емдеу жоспарынан өсіп шығады.

Болжам

Тиісті метаболикалық емдеусіз, GSD I ауруы бар науқастар нәрестелік немесе балалық шақта қант мөлшерінің күрт төмендеуінен және ацидозбен күресудің нәтижесінде қайтыс болды. Тірі қалғандардың дене дамуы тоқтап, жасөспірімдікке кешігіп жетті, себебі инсулин деңгейі созымалы түрде төмен болды. Қайталап болатын ауыр гипогликемия салдарынан туындаған зияқерлік кемістіктерді дұрыс емдеу арқылы болдырмауға болады. Кейбір науқастарда бауырдың асқынулары ауыр болды. Бауырдың аденомасы екінші онжылдықта немесе одан кейін пайда болуы мүмкін, содан кейін гепатомаға немесе бауыр карциномына (альфа-фетопротеин скринингі арқылы анықталады) қатерлі ісікке айналу ықтималдығы аз. Бауыр трансплантациясынан кейін бауыр асқынулары дамыған бірнеше баланың жағдайы жақсарды. GSD I ауруы бар жасөспірімдер мен ересектерде тіркелген қосымша проблемаларға гиперурикемиялық подагра, панкреатит және созылмалы бүйрек жеткіліксіздігі кіреді. Гиперлипидемияға қарамастан, атеросклероздық асқынулар сирек кездеседі. Егер ауыр зақымдар туғанға дейін диагноз қойылса, ацидотикалық эпизодтарды дереу тоқтатып, тиісті ұзақ мерзімді ем жүргізілсе, көптеген балалар денсау болады. Ерекшеліктер мен шарттарды ескере отырып, ересектердің денсаулығы мен өмір сүру ұзақтығы да жақсы болуы мүмкін, бірақ 1980 жылдардың ортасына дейін тиімді емдеудің болмауы ұзақ мерзімді тиімділік туралы мәліметтердің шектеулі болуына себеп болды.

Эпидемиология

АҚШ-та GSD I шамамен 50 000–100 000 туылған баланың біреуінде кездеседі. Қазіргі уақытта гликогеноздардың ешқайсысы стандартты немесе кеңейтілген жаңа туған нәрестелерді тексеру арқылы анықталмайды. Бұл ауру ашкенази еврейлері, мексикалықтар, қытайлықтар және жапондықтар арасында жиірек кездеседі.