Кинетический и термодинамический контроль в химических реакциях
Thermodynamic versus kinetic reaction control
Контроль реакций: термодинамический vs. кинетический. Влияние условий на селективность и стереоселективность в химии. Ключевые факторы и продукты реакций.
Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Термодинамический контроль реакции или кинетический контроль реакции в химической реакции может определять состав в смеси продуктов реакции, когда конкурирующие пути приводят к различным продуктам, а условия реакции влияют на селективность или стереоселективность. Это различие существенно, когда продукт А образуется быстрее, чем продукт В, поскольку энергия активации для образования продукта А ниже, чем для продукта В, однако продукт В более стабилен. В таком случае А является кинетическим продуктом и предпочтителен при кинетическом контроле, а В – термодинамическим продуктом и предпочтителен при термодинамическом контроле. Условия реакции, такие как температура, давление или растворитель, влияют на то, какой путь реакции может быть предпочтительным: кинетически контролируемый или термодинамически контролируемый. Следует отметить, что это справедливо только в том случае, если энергии активации двух путей различаются, при этом один путь имеет более низкую Ea (энергию активации), чем другой. Преобладание термодинамического или кинетического контроля определяет конечный состав продукта, когда эти конкурирующие пути реакции приводят к различным продуктам. Условия реакции, упомянутые выше, влияют на селективность реакции, то есть на то, какой путь будет реализован. Асимметричный синтез – область, в которой различие между кинетическим и термодинамическим контролем особенно важно. Поскольку пары энантиомеров, по сути, имеют одинаковую свободную энергию Гиббса, термодинамический контроль неизбежно приводит к образованию рацемической смеси. Следовательно, любая каталитическая реакция, дающая продукт с ненулевым энантиомерным избытком, находится как минимум под частичным кинетическим контролем. (Во многих стехиометрических асимметричных превращениях энантиомерные продукты фактически образуются в виде комплекса с источником хиральности до стадии выделения продукта, что технически делает реакцию диастереоселективной. Хотя такие реакции обычно все же контролируются кинетически, термодинамический контроль, по крайней мере, возможен в принципе.)
Thermodynamic reaction control or kinetic reaction control in a chemical reaction can decide the composition in a reaction product mixture when competing pathways lead to different products and the reaction conditions influence the selectivity or stereoselectivity. The distinction is relevant when product A forms faster than product B because the activation energy for product A is lower than that for product B, yet product B is more stable. In such a case A is the kinetic product and is favoured under kinetic control and B is the thermodynamic product and is favoured under thermodynamic control. The conditions of the reaction, such as temperature, pressure, or solvent, affect which reaction pathway may be favored: either the kinetically controlled or the thermodynamically controlled one. Note this is only true if the activation energy of the two pathways differ, with one pathway having a lower Ea (energy of activation) than the other. Prevalence of thermodynamic or kinetic control determines the final composition of the product when these competing reaction pathways lead to different products. The reaction conditions as mentioned above influence the selectivity of the reaction i. e., which pathway is taken. Asymmetric synthesis is a field in which the distinction between kinetic and thermodynamic control is especially important. Because pairs of enantiomers have, for all intents and purposes, the same Gibbs free energy, thermodynamic control will produce a racemic mixture by necessity. Thus, any catalytic reaction that provides product with nonzero enantiomeric excess is under at least partial kinetic control. (In many stoichiometric asymmetric transformations, the enantiomeric products are actually formed as a complex with the chirality source before the workup stage of the reaction, technically making the reaction a diastereoselective one. Although such reactions are still usually kinetically controlled, thermodynamic control is at least possible, in principle.)
В Диелсе реакции
Реакция Дильса–Альдера циклопентадиена с фураном может приводить к образованию двух изомерных продуктов. При комнатной температуре преобладает кинетический контроль реакции, и менее стабильный эндоизомер 2 является основным продуктом реакции. При 81 °C и после длительного времени реакции химическое равновесие может устанавливаться, и образуется более термодинамически стабильный экзоизомер 1. Экзопродукт более стабилен благодаря меньшей степени стерических затруднений, в то время как эндопродукт благоприятствуется перекрытием орбиталей в переходном состоянии. В 2018 году был обнаружен и описан выдающийся и очень редкий пример полного кинетического и термодинамического контроля реакции в процессе тандемной меж-/внутримолекулярной реакции Дильса–Альдера bis-фурилдиенов 3 с гексафтор-2-бутином или диметилацетилендикарбоксилатом (DMAD). При низкой температуре реакции протекают химически селективно, приводя исключительно к аддуктам [4+2]-циклоприсоединения типа «клещи» (5). При повышенных температурах наблюдается исключительное образование домино-аддуктов (6). Были проведены теоретические расчеты методом DFT реакции между гексафтор-2-бутином и диенами 3a–c. Реакция, начинающаяся с [4+2]-циклоприсоединения CF3C≡CCF3 к одному из фурановых фрагментов, протекает согласованно через TS1 и является лимитирующей стадией всего процесса с барьером активации ΔG‡ ≈ 23,1–26,8 ккал/моль. Далее реакция может протекать по двум конкурирующим каналам, то есть либо приводя к продуктам типа «клещи» 5 через TS2k, либо приводя к образованию домино-продукта 6 через TS2t. Расчеты показали, что первый канал более кинетически благоприятен (ΔG‡ ≈ 5,7–5,9 ккал/моль). Между тем, домино-продукты 6 более термодинамически стабильны, чем 5 (ΔG‡ ≈ 4,2–4,7 ккал/моль), и этот факт может вызывать изомеризацию 5 в 6 при повышенной температуре. Действительно, рассчитанные барьеры активации для изомеризации 5 → 6 через ретро-Дильса–Альдера реакции 5 с последующей внутримолекулярной [4+2]-циклоприсоединением в цепном интермедиате 4 с образованием 6 составляют 34,0–34,4 ккал/моль.
The Diels–Alder reaction of cyclopentadiene with furan can produce two isomeric products. At room temperature, kinetic reaction control prevails and the less stable endo isomer 2 is the main reaction product. At 81 °C and after long reaction times, the chemical equilibrium can assert itself and the thermodynamically more stable exo isomer 1 is formed. The exo product is more stable by virtue of a lower degree of steric congestion, while the endo product is favoured by orbital overlap in the transition state. An outstanding and very rare example of the full kinetic and thermodynamic reaction control in the process of the tandem inter /intramolecular Diels–Alder reaction of bis furyl dienes 3 with hexafluoro 2 butyne or dimethyl acetylenedicarboxylate (DMAD) have been discovered and described in 2018. At low temperature, the reactions occur chemoselectively leading exclusively to adducts of pincer [4+2] cycloaddition (5). The exclusive formation of domino adducts (6) is observed at elevated temperatures. Theoretical DFT calculations of the reaction between hexafluoro 2 butyne and dienes 3a c were performed. The reaction starting with [4+2] cycloaddition of CF3C≡CCF3 at one of the furan moieties occurs in a concerted fashion via TS1 and represents the rate limiting step of the whole process with the activation barrier ΔG‡ ≈ 23.1–26.8 kcal/mol. Further, the reaction could proceed via two competing channels, i. e. either leading to the pincer type products 5 via TS2k or resulting in the formation of the domino product 6 via TS2t. The calculations showed that the first channel is more kinetically favourable (ΔG‡ ≈ 5.7–5.9 kcal/mol). Meanwhile, the domino products 6 are more thermodynamically stable than 5 (ΔG‡ ≈ 4.2 4.7 kcal/mol) and this fact may cause isomerization of 5 into 6 at elevated temperature. Indeed, the calculated activation barriers for the 5 → 6 isomerization via the retro Diels–Alder reaction of 5 followed by the intramolecular [4+2] cycloaddition in the chain intermediate 4 to give 6 are 34.0–34.4 kcal/mol.
В эноловой химии
При протонировании энолат-иона кинетическим продуктом является энол, а термодинамическим продуктом – кетон или альдегид. Карбонильные соединения и их энолы быстро взаимопревращаются посредством переноса протонов, катализируемого кислотами или основаниями, даже в следовых количествах, в данном случае опосредованного энолатом или источником протонов. При депротонировании несимметричного кетона кинетическим продуктом является энолат, образующийся в результате отщепления наиболее доступного α-водорода, а термодинамический продукт содержит более замещенный энолатный фрагмент. Использование низких температур и стерически затрудненных оснований повышает кинетическую селективность. В данном случае разница в pKb между основанием и энолатом настолько велика, что реакция практически необратима, поэтому равновесие, приводящее к термодинамическому продукту, скорее всего, представляет собой обмен протонов, происходящий в процессе добавления между кинетическим энолатом и еще не прореагировавшим кетоном. Обратное добавление (добавление кетона к основанию) при быстром перемешивании позволит минимизировать этот процесс. Положение равновесия будет зависеть от контркатиона и растворителя. Если используется значительно более слабое основание, депротонирование будет неполным, и установится равновесие между реагентами и продуктами. Термодинамический контроль достигается, однако реакция остаётся неполной, если энолат продукта не фиксируется, как в примере ниже. Поскольку перенос протонов происходит очень быстро, а реакция захвата – медленнее, соотношение захваченных продуктов в значительной степени отражает равновесие депротонирования.
In the protonation of an enolate ion, the kinetic product is the enol and the thermodynamic product is a ketone or aldehyde. Carbonyl compounds and their enols interchange rapidly by proton transfers catalyzed by acids or bases, even in trace amounts, in this case mediated by the enolate or the proton source. In the deprotonation of an unsymmetrical ketone, the kinetic product is the enolate resulting from removal of the most accessible α H while the thermodynamic product has the more highly substituted enolate moiety. Use of low temperatures and sterically demanding bases increases the kinetic selectivity. Here, the difference in pKb between the base and the enolate is so large that the reaction is essentially irreversible, so the equilibration leading to the thermodynamic product is likely a proton exchange occurring during the addition between the kinetic enolate and as yet unreacted ketone. An inverse addition (adding ketone to the base) with rapid mixing would minimize this. The position of the equilibrium will depend on the countercation and solvent. If a much weaker base is used, the deprotonation will be incomplete, and there will be an equilibrium between reactants and products. Thermodynamic control is obtained, however the reaction remains incomplete unless the product enolate is trapped, as in the example below. Since H transfers are very fast, the trapping reaction being slower, the ratio of trapped products largely mirrors the deprotonation equilibrium.
История
Первыми, сообщившими о взаимосвязи между кинетическим и термодинамическим контролем, были Р. Б. Вудвард и Гарольд Бэр в 1944 году. Они заново исследовали реакцию между малеиновым ангидридом и фулвеном, впервые описанную в 1929 году Отто Дильсом и Куртом Альдером. Они обнаружили, что хотя эндо-изомер образуется быстрее, более длительное время реакции, а также относительно повышенные температуры приводят к более высоким экзо/эндо-соотношениям, что необходимо было рассматривать в свете замечательной стабильности экзо-соединения, с одной стороны, и очень легкой диссоциации эндо-изомера, с другой. К. К. Ингольд совместно с Э. Д. Хьюзом и Г. Кэтчполом независимо описали модель термодинамического и кинетического контроля реакции в 1948 году. Они повторно исследовали определенную аллильную перегруппировку, о которой сообщил в 1930 году Якоб Майзенхаймер. Было установлено, что сольволиз гамма-фениллаллилхлорида с AcOK в уксусной кислоте дает смесь гамма- и альфа-ацетатов, причем последний переходит в первый посредством равновесия. Это было интерпретировано как пример в области анионотропии явления, известного в прототропии, различия между кинетическим и термодинамическим контролем при рекомбинации ионов.
The first to report on the relationship between kinetic and thermodynamic control were R. B. Woodward and Harold Baer in 1944. They were re investigating a reaction between maleic anhydride and a fulvene first reported in 1929 by Otto Diels and Kurt Alder. They observed that while the endo isomer is formed more rapidly, longer reaction times, as well as relatively elevated temperatures, result in higher exo / endo ratios which had to be considered in the light of the remarkable stability of the exo compound on the one hand and the very facile dissociation of the endo isomer on the other. C. K. Ingold with E. D. Hughes and G. Catchpole independently described a thermodynamic and kinetic reaction control model in 1948. They were reinvestigating a certain allylic rearrangement reported in 1930 by Jakob Meisenheimer. Solvolysis of gamma phenylallyl chloride with AcOK in acetic acid was found to give a mixture of the gamma and the alpha acetate with the latter converting to the first by equilibration. This was interpreted as a case in the field of anionotropy of the phenomenon, familiar in prototropy, of the distinction between kinetic and thermodynamic control in ion recombination.