CD4: Маркер иммунных клеток и его роль в иммунитете и ВИЧ-инфекции.
CD4
CD4: маркер иммунных клеток, ко-рецептор Т-клеточного рецептора. Важен для работы Т-хелперов, макрофагов и др. клеток иммунитета. Генетический код CD4.
Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Маркер на иммунных клетках
Marker on immune cells
В молекулярной биологии CD4 (кластер дифференцировки 4) — это гликопротеин, служащий корецептором для Т-клеточного рецептора (TCR). CD4 обнаруживается на поверхности иммунных клеток, таких как Т-хелперы, моноциты, макрофаги и дендритные клетки. Он был обнаружен в конце 1970-х годов и первоначально был известен как leu 3 и T4 (по названию моноклонального антитела OKT4, с которым он реагировал), прежде чем в 1984 году получил название CD4. У человека белок CD4 кодируется геном CD4. CD4+ Т-хелперы — это лейкоциты, являющиеся важной частью иммунной системы человека. Их часто называют CD4-клетками, Т-хелперами или Т4-клетками. Они называются клетками-хелперами, поскольку одна из их основных функций — передавать сигналы другим типам иммунных клеток, включая CD8+ цитотоксические Т-лимфоциты, которые затем уничтожают инфекционные агенты. Если количество CD4-клеток уменьшается, например, при нелеченной ВИЧ-инфекции или после иммуносупрессии перед трансплантацией, организм становится уязвимым к широкому спектру инфекций, с которыми он в противном случае мог бы справиться.
In molecular biology, CD4 (cluster of differentiation 4) is a glycoprotein that serves as a co receptor for the T cell receptor (TCR). CD4 is found on the surface of immune cells such as helper T cells, monocytes, macrophages, and dendritic cells. It was discovered in the late 1970s and was originally known as leu 3 and T4 (after the OKT4 monoclonal antibody that reacted with it) before being named CD4 in 1984. In humans, the CD4 protein is encoded by the CD4 gene. CD4+ T helper cells are white blood cells that are an essential part of the human immune system. They are often referred to as CD4 cells, T helper cells or T4 cells. They are called helper cells because one of their main roles is to send signals to other types of immune cells, including CD8 killer cells, which then destroy the infectious particle. If CD4 cells become depleted, for example in untreated HIV infection, or following immune suppression prior to a transplant, the body is left vulnerable to a wide range of infections that it would otherwise have been able to fight.
Функция
CD4 является сорецептором Т-клеточного рецептора (TCR) и способствует взаимодействию последнего с клетками, представляющими антиген. Комплекс TCR и CD4 связывается с различными участками молекулы MHC класса II, представляющей антиген. Внеклеточный домен D1 CD4 связывается с β2-участком MHC класса II. Образующееся в результате близкое расположение комплекса TCR и CD4 позволяет тирозинкиназе Lck, связанной с цитоплазматическим хвостом CD4, фосфорилировать тирозиновые остатки мотивов активации иммунорецепторов тирозином (ITAM) в цитоплазматических доменах CD3, усиливая сигнал, генерируемый TCR. Фосфорилированные ITAM на CD3 рекрутируют и активируют протеинтирозинкиназы (PTK), содержащие SH2-домен, такие как ZAP70, для дальнейшей передачи сигнала посредством фосфорилирования тирозина. Эти сигналы приводят к активации факторов транскрипции, включая NF κB, NFAT, AP-1, что способствует активации Т-клеток. CD4 тесно связан с LAG-3, и вместе они формируют эволюционно консервативную систему, существующую уже у акул, конкурирующих за связывание Lck посредством консервативных мотивов в их цитоплазматических хвостах: CD4 – через мотив Cys X Cys/His, а LAG-3 – через мотив, подобный ингибирующему мотиву на основе тирозина иммунорецептора (ITIM-подобный мотив). LAG-3, являясь ингибирующим рецептором, экспрессируется в активированных Т-клетках как механизм отрицательной обратной связи.
CD4 is a co receptor of the T cell receptor (TCR) and assists the latter in communicating with antigen presenting cells. The TCR complex and CD4 bind to distinct regions of the antigen presenting MHC class II molecule. The extracellular D1 domain of CD4 binds to the β2 region of MHC class II. The resulting close proximity between the TCR complex and CD4 allows the tyrosine kinase Lck bound to the cytoplasmic tail of CD4 to phosphorylate tyrosine residues of immunoreceptor tyrosine activation motifs (ITAMs) on the cytoplasmic domains of CD3 to amplify the signal generated by the TCR. Phosphorylated ITAMs on CD3 recruit and activate SH2 domain containing protein tyrosine kinases (PTK), such as ZAP70, to further mediate downstream signalling through tyrosine phosphorylation. These signals lead to the activation of transcription factors, including NF κB, NFAT, AP 1, to promote T cell activation. CD4 is closely related to LAG 3, and together they form an evolutionary conserved system from the level of sharks competing for binding Lck by conserved motifs in their cytoplasmic tails: CD4 through a Cys X Cys/His motif and LAG 3 through an immunoreceptor tyrosine based inhibition motif like (ITIM like) motif. LAG 3, which is an inhibitory receptor, is upregulated in activated T cells as a kind of negative feedback loop.
Другие взаимодействия
Также было показано, что CD4 взаимодействует с SPG21 и Unc119 (Uncoordinated 119).
CD4 has also been shown to interact with SPG21, and Uncoordinated 119 (Unc 119).
ВИЧ-инфекция
ВИЧ-1 использует CD4 для проникновения в Т-клетки хозяина, осуществляя это посредством своего вирусного оболочечного белка, известного как gp120. Связывание с CD4 вызывает изменение конформации gp120, что позволяет ВИЧ-1 связываться с корецептором, экспрессируемым на клетке-хозяине. Эти корецепторы – химиокиновые рецепторы CCR5 или CXCR4. После структурного изменения другого вирусного белка (gp41), ВИЧ вводит в клетку-хозяина фузионный пептид, который обеспечивает слияние внешней мембраны вируса с клеточной мембраной.
HIV 1 uses CD4 to gain entry into host T cells and achieves this through its viral envelope protein known as gp120. The binding to CD4 creates a shift in the conformation of gp120 allowing HIV 1 to bind to a co receptor expressed on the host cell. These co receptors are chemokine receptors CCR5 or CXCR4. Following a structural change in another viral protein (gp41), HIV inserts a fusion peptide into the host cell that allows the outer membrane of the virus to fuse with the cell membrane.
Патология ВИЧ
ВИЧ-инфекция приводит к прогрессирующему снижению числа Т-клеток, экспрессирующих CD4. Медицинские специалисты используют показатель CD4 для определения момента начала лечения при ВИЧ-инфекции, хотя недавние медицинские рекомендации изменились и теперь рекомендуют начинать лечение при любом уровне CD4 сразу после постановки диагноза ВИЧ. Показатель CD4 измеряет количество Т-клеток, экспрессирующих CD4. Хотя анализ CD4 не является прямым тестом на ВИЧ – например, он не определяет наличие вирусной ДНК или специфических антител к ВИЧ – он используется для оценки иммунной системы пациента. Руководства Национального института здоровья рекомендуют лечение всех ВИЧ-положительных людей, независимо от уровня CD4. Нормальные показатели крови обычно выражаются как количество клеток на микролитр (мкл или, эквивалентно, кубический миллиметр, мм3) крови, при этом нормальный уровень CD4-клеток составляет 500–1200 клеток/мм3. Пациенты часто начинают лечение при снижении уровня CD4 до 350 клеток на микролитр в Европе, но обычно до 500/мкл в США; люди с уровнем менее 200 клеток на микролитр подвергаются высокому риску развития заболеваний, определяющих СПИД. Медицинские специалисты также используют анализ CD4 для оценки эффективности лечения. Определение вирусной нагрузки предоставляет больше информации об эффективности терапии, чем анализ CD4. В течение первых 2 лет ВИЧ-терапии показатель CD4 может определяться каждые 3–6 месяцев. Этот антиген также связан с рядом аутоиммунных заболеваний, таких как витилиго и сахарный диабет I типа. Т-клетки играют важную роль в аутовоспалительных заболеваниях. При оценке эффективности лекарственного средства или изучении заболеваний полезно количественно определять количество Т-клеток в свежезамороженной ткани с использованием маркеров CD4+, CD8+ и CD3+ Т-клеток (которые окрашивают различные маркеры на Т-клетках, давая различные результаты).
HIV infection leads to a progressive reduction in the number of T cells expressing CD4. Medical professionals refer to the CD4 count to decide when to begin treatment during HIV infection, although recent medical guidelines have changed to recommend treatment at all CD4 counts as soon as HIV is diagnosed. A CD4 count measures the number of T cells expressing CD4. While CD4 counts are not a direct HIV test—e. g. they do not check the presence of viral DNA, or specific antibodies against HIV—they are used to assess the immune system of a patient. National Institutes of Health guidelines recommend treatment of any HIV positive individuals, regardless of CD4 count Normal blood values are usually expressed as the number of cells per microliter (μL, or equivalently, cubic millimeter, mm3) of blood, with normal values for CD4 cells being 500–1200 cells/mm3. Patients often undergo treatments when the CD4 counts reach a level of 350 cells per microliter in Europe but usually around 500/μL in the US; people with less than 200 cells per microliter are at high risk of contracting AIDS defined illnesses. Medical professionals also refer to CD4 tests to determine efficacy of treatment. Viral load testing provides more information about the efficacy for therapy than CD4 counts. For the first 2 years of HIV therapy, CD4 counts may be done every 3–6 months. The antigen has also been associated with a number of autoimmune diseases such as vitiligo and type I diabetes mellitus. T cells play a large part in autoinflammatory diseases. When testing a drug's efficacy or studying diseases, it is helpful to quantify the amount of T cells
on fresh frozen tissue with CD4+, CD8+, and CD3+ T cell markers (which stain different markers on a T cell – giving different results).