Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Белок иммунного ответа
Immune response protein
FOXP3 (бокс форкхеда P3), также известный как скурфин, – это белок, участвующий в иммунных ответах. Являясь членом семейства белков FOX, FOXP3, по-видимому, функционирует как главный регулятор регуляторного пути в развитии и функционировании регуляторных Т-клеток. Регуляторные Т-клетки обычно подавляют иммунный ответ. При раке избыточная активность регуляторных Т-клеток может препятствовать уничтожению раковых клеток иммунной системой. При аутоиммунных заболеваниях недостаток активности регуляторных Т-клеток может приводить к атаке аутоиммунными клетками собственных тканей организма. Хотя точный механизм контроля еще не установлен, белки FOX принадлежат к семейству вилочных/крылатых спиралей регуляторов транскрипции и, предположительно, осуществляют контроль посредством схожих взаимодействий связывания с ДНК во время транскрипции. В модельных системах регуляторных Т-клеток транскрипционный фактор FOXP3 занимает промоторные области генов, участвующих в регуляторной функции Т-клеток, и может ингибировать транскрипцию ключевых генов после стимуляции Т-клеточных рецепторов.
FOXP3 (forkhead box P3), also known as scurfin, is a protein involved in immune system responses. A member of the FOX protein family, FOXP3 appears to function as a master regulator of the regulatory pathway in the development and function of regulatory T cells. Regulatory T cells generally turn the immune response down. In cancer, an excess of regulatory T cell activity can prevent the immune system from destroying cancer cells. In autoimmune disease, a deficiency of regulatory T cell activity can allow other autoimmune cells to attack the body's own tissues. While the precise control mechanism has not yet been established, FOX proteins belong to the forkhead/winged helix family of transcriptional regulators and are presumed to exert control via similar DNA binding interactions during transcription. In regulatory T cell model systems, the FOXP3 transcription factor occupies the promoters for genes involved in regulatory T cell function, and may inhibit transcription of key genes following stimulation of T cell receptors.
Структура
Гены FOXP3 человека содержат 11 кодирующих экзонов. Границы экзон-интронов совпадают в кодирующих областях генов мыши и человека. Анализ геномной последовательности показывает, что ген FOXP3 картируется в короткое плечо Х-хромосомы (в частности, в локус Xp11.23).
The human FOXP3 genes contain 11 coding exons. Exon intron boundaries are identical across the coding regions of the mouse and human genes. By genomic sequence analysis, the FOXP3 gene maps to the p arm of the X chromosome (specifically, Xp11.23).
Физиология
Foxp3 является специфическим маркером естественных Т-регуляторных клеток (nTregs, линии Т-клеток) и адаптивных/индуцированных Т-регуляторных клеток (a/iTregs), также идентифицируемых другими менее специфическими маркерами, такими как CD25 или CD45RB. Индукция или введение Т-клеток, положительных по Foxp3, в исследованиях на животных привело к значительному снижению тяжести (аутоиммунных) заболеваний в моделях диабета, рассеянного склероза, астмы, воспалительных заболеваний кишечника, тиреоидита и заболеваний почек. Клинические испытания с использованием регуляторных Т-клеток для лечения болезни «трансплантат против хозяина» продемонстрировали эффективность. Дальнейшие исследования показали, что Т-клетки обладают большей пластичностью, чем считалось ранее. Это означает, что использование регуляторных Т-клеток в терапии может быть рискованным, поскольку переданная пациенту регуляторная Т-клетка может трансформироваться в Т-хелперы 17 (Th17), которые являются провоспалительными, а не регуляторными клетками. CD4+ клетки – это лейкоциты, ответственные за защиту организма от чужеродных агентов, таких как бактерии и вирусы. Хотя CD4+ клетки подвергаются строгой регуляции и требуют множества факторов транскрипции, таких как STAT 5 и AhR, для активации и нормального функционирования, Foxp3 был идентифицирован как главный регулятор линии Treg. Напротив, у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, такими как системная красная волчанка (СЛЭ), наблюдается относительная дисфункция клеток, положительных по Foxp3. Ген Foxp3 также мутирует при синдроме IPEX (иммунодезрегуляция, полиэндокринопатия и энтеропатия, сцепленные с X-хромосомой). У многих пациентов с IPEX обнаружены мутации в ДНК-связывающем домене FOXP3. У мышей мутация Foxp3 (мутация со сдвигом рамки считывания, приводящая к белку, лишенному домена вилки) является причиной «Scurfy» – рецессивного мутанта мыши, сцепленного с X-хромосомой, который вызывает летальность у самцов-гемизигот в возрасте 16–25 дней после рождения. В одном эксперименте синтетический пептид P60, состоящий из 15 аминокислот, смог ингибировать способность Foxp3 функционировать. P60 достигал этого, проникая в клетки и связываясь с Foxp3, где он препятствовал транслокации Foxp3 в ядро. В результате Foxp3 больше не мог должным образом подавлять факторы транскрипции NF-κB и NFAT – оба являются белковыми комплексами, регулирующими транскрипцию ДНК, продукцию цитокинов и выживаемость клеток. Эти мутации влияют на тимоциты, развивающиеся в тимусе. Регулируемые Foxp3, эти тимоциты в процессе тимопоэза трансформируются в зрелые Treg-клетки тимусом. Это происходит за счет привлечения CD39 – лимитирующего скорость фермента, жизненно важного для подавления опухолей, для гидролиза АТФ до АДФ с целью регуляции иммуносупрессии в различных клеточных популяциях.
Foxp3 is a specific marker of natural T regulatory cells (nTregs, a lineage of T cells) and adaptive/induced T regulatory cells (a/iTregs), also identified by other less specific markers such as CD25 or CD45RB. The induction or administration of Foxp3 positive T cells has, in animal studies, led to marked reductions in (autoimmune) disease severity in models of diabetes, multiple sclerosis, asthma, inflammatory bowel disease, thyroiditis and renal disease. Human trials using regulatory T cells to treat graft versus host disease have shown efficacy. Further work has shown that T cells are more plastic in nature than originally thought. This means that the use of regulatory T cells in therapy may be risky, as the T regulatory cell transferred to the patient may change into T helper 17 (Th17) cells, which are pro inflammatory rather than regulatory cells. CD4+ cells are leukocytes responsible for protecting animals from foreign invaders such as bacteria and viruses. While CD4+ cells are heavily regulated and require multiple transcription factors such as STAT 5 and AhR in order to become active and function properly, Foxp3 has been identified as the master regulator for Treg lineage. Conversely, patients with an autoimmune disease such as systemic lupus erythematosus (SLE) have a relative dysfunction of Foxp3 positive cells. The Foxp3 gene is also mutated in IPEX syndrome (Immunodysregulation, Polyendocrinopathy, and Enteropathy, X linked). Many patients with IPEX have mutations in the DNA binding forkhead domain of FOXP3. In mice, a Foxp3 mutation (a frameshift mutation that result in protein lacking the forkhead domain) is responsible for 'Scurfy', an X linked recessive mouse mutant that results in lethality in hemizygous males 16 to 25 days after birth. In one experiment a 15 mer synthetic peptide, P60, was able to inhibit Foxp3's ability to function. P60 did this by entering the cells and then binding to Foxp3, where it hinders Foxp3's ability to translocate to the nucleus. Due to this, Foxp3 could no longer properly suppress the transcription factors NF kB and NFAT; both of which are protein complexes that regulate transcription of DNA, cytokine production and cell survival. These mutations affect thymocytes developing within the thymus. Regulated by Foxp3, it's these thymocytes that during thymopoiesis, are transformed into mature Treg cells by the thymus. It does this by recruiting CD39, a rate limiting enzyme that's vital in tumor suppression to hydrolyze ATP to ADP in order to regulate immunosuppression on different cell populations.