Введение

Белок млекопитающих, обнаруженный у Mus musculus. Интерлейкин-4 (IL4, IL 4) — это цитокин, который индуцирует дифференцировку наивных Т-хелперов (клеток Th0) в Th2-клетки. После активации интерлейкином-4, Th2-клетки впоследствии продуцируют дополнительный интерлейкин-4 в положительной обратной связи. Интерлейкин-4 продуцируется преимущественно мастоцитами, Th2-клетками, эозинофилами и базофилами. Он тесно связан и обладает сходными функциями с интерлейкином-13.

Функция

Интерлейкин 4 выполняет множество биологических функций, включая стимуляцию пролиферации активированных B- и T-клеток, а также дифференцировку B-клеток в плазматические клетки. Он является ключевым регулятором гуморального и адаптивного иммунитета. IL-4 индуцирует переключение классов иммуноглобулинов B-клеток на IgE и усиливает экспрессию MHC класса II. IL-4 снижает продукцию Th1-клеток, макрофагов, IFNγ и дендритных клеток IL-12. Чрезмерная продукция IL-4 связана с аллергическими реакциями.

Воспаление и восстановление ран

Тканевые макрофаги играют важную роль в хроническом воспалении и заживлении ран. Присутствие IL-4 в экстраваскулярных тканях способствует альтернативной активации макрофагов в M2-клетки и подавляет классическую активацию макрофагов в M1-клетки. Увеличение числа репаративных макрофагов (M2) связано с секрецией IL-10 и TGF-β, что приводит к снижению патологического воспаления. Выделение аргиназы, пролина, полиаминаз и TGF-β активированными M2-клетками связано с заживлением ран и фиброзом.

Рецептор

Рецептор интерлейкина 4 известен как IL-4Rα. Этот рецептор существует в 3 различных комплексах во всем организме. Рецепторы типа 1 состоят из субъединицы IL-4Rα и общей γ-цепи и специфически связывают IL-4. Рецепторы типа 2 состоят из субъединицы IL-4Rα, связанной с другой субъединицей, известной как IL-13Rα1. Эти рецепторы типа 2 способны связывать как IL-4, так и IL-13, два цитокина с тесно связанными биологическими функциями.

Структура

IL-4 имеет компактную, глобулярную структуру (похожую на другие цитокины), стабилизированную тремя дисульфидными связями. Одна половина структуры характеризуется пучком из четырех альфа-спиралей с левым закрутом. Спирали ориентированы антипараллельно, соединенные двумя перемычками, которые формируют двухнитевый антипараллельный бета-лист. Гены этой группы обнаружены также у рыб, как у костных, так и у хрящевых; поскольку на этом эволюционном уровне их нельзя различить как IL-4 или IL-13, они получили название IL-4/13, а также были изучены Эллен Виттетта и ее исследовательской группой в 1982 году. Нуклеотидная последовательность человеческого IL-4 была выделена четыре года спустя, что подтвердило его сходство с белком мыши, называемым B-клеточным стимулирующим фактором 1 (BCSF 1).

Исследования на животных

IL-4 было обнаружено, что опосредует взаимодействие между нейральными стволовыми клетками и нейронами, подвергающимися нейродегенерации, и запускает каскад регенерации посредством фосфорилирования своего внутриклеточного эффектора STAT6 в экспериментальной модели болезни Альцгеймера в головном мозге взрослых данио-рерио.

Клиническое значение

Также было показано, что IL-4 стимулирует митогенез, дедифференциацию и метастазирование в рабдомиосаркоме. IL-4, вместе с другими Th2-цитокинами, участвует в воспалении дыхательных путей, наблюдаемом в легких пациентов с аллергической астмой.

Болезни, связанные с IL-4

ИЛ-4 играет важную роль в развитии определенных иммунных расстройств, в частности аллергии и некоторых аутоиммунных заболеваний.

Аллергические заболевания

Аллергические заболевания – это группа заболеваний, характеризующихся несоразмерным ответом иммунной системы на аллерген и Th2-иммунным ответом. К этим патологиям относятся, например, атопический дерматит, астма или системная анафилаксия. Интерлейкин-4 опосредует важные провоспалительные функции при астме, включая индукцию переключения классов иммуноглобулинов IgE, экспрессию молекулы адгезии сосудистых клеток-1 (VCAM-1), усиление трансмиграции эозинофилов через эндотелий, секрецию слизи и активацию T-хелперов 2 типа (Th2), что приводит к высвобождению цитокинов. Астма – это сложное генетическое заболевание, ассоциированное с полиморфизмом промотора гена IL-4 и белками, участвующими в передаче сигнала IL-4.

Опухоли

IL-4 оказывает значительное влияние на прогрессирование опухоли. Повышенная продукция IL-4 была обнаружена в клетках рака молочной железы, простаты, легких, почек и других типов рака. Переэкспрессия IL-4R наблюдается при многих типах рака. Клетки почек и глиобластома экспрессируют от 10 000 до 13 000 рецепторов на клетку, в зависимости от типа опухоли. IL-4 может стимулировать опухолевые клетки и повышать их устойчивость к апоптозу, способствуя росту опухоли.

Нервная система

Опухоли тканей мозга, такие как астроцитомы, глиобластомы, менингиомы и медуллобластомы, сверхэкспрессируют рецепторы к различным факторам роста, включая рецептор эпидермального фактора роста, FGFR 1 (рецептор фактора роста фибробластов 1), TfR (трансферриновый рецептор), IL-13R. Большинство менингиом человека массивно экспрессируют рецепторы IL-4, что указывает на их роль в прогрессировании рака. Они экспрессируют IL-4Rα и IL13Rα1, но не поверхностную γc-цепь, что позволяет предположить, что большинство менингиом человека экспрессируют IL-4 типа II.

ВИЧ

IL-4 также может играть роль в инфицировании и развитии ВИЧ-инфекции. Вспомогательные Т-клетки являются ключевым элементом при инфицировании ВИЧ-1. У большинства ВИЧ-1-инфицированных пациентов наблюдаются различные признаки иммунной дисрегуляции, такие как инициализация поликлональных В-клеток, предшествующий антиген-индуцированный клеточный ответ и гипергаммаглобулинемия, которые связаны с цитокинами, синтезируемыми Th2-клетками. У людей, инфицированных ВИЧ, продемонстрировано повышенное производство IL-4 Th2-клетками.