Альберт Шац: Открытие стрептомицина и борьба за признание

Введение

Американский микробиолог и открыватель антибиотиков (1920–2005)

Альберт Израиль Шац (2 февраля 1920 – 17 января 2005) был американским микробиологом и ученым, открывшим стрептомицин – первый антибиотик, эффективный при лечении туберкулеза. Он окончил Университет Ратгерса в 1942 году, получив степень бакалавра в области микробиологии почвы, а в 1945 году защитил докторскую диссертацию в Ратгерсе. Его докторские исследования напрямую привели к открытию стрептомицина. Родившийся в семье фермеров, Шац вдохновился изучением почвоведения из-за его потенциальной применимости к семейному делу. Он был лучшим студентом в своем классе в Рутгерсе в 1942 году и сразу же начал работать под руководством Селмана Ваксмана, тогдашнего главы кафедры микробиологии почвы, но был призван в армию США во время Второй мировой войны. После травмы спины, повлекшей за собой увольнение из армии, он вернулся к Ваксману в 1943 году в качестве аспиранта. Работая в изоляции из-за использования опасной бактерии туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis), он обнаружил новый антибиотик, который назвал "стрептомицином", доказавшим свою безопасность и эффективность против бактерии туберкулеза и других бактерий. Он также внес вклад в открытие другого антибиотика – альбомицина в 1947 году. Открытие стрептомицина вызвало споры по поводу роялти от его коммерческого производства и Нобелевской премии. Неизвестно Шацу, Ваксман предъявил претензии на финансовую выгоду только для себя и Фонда исследований и попечительских фондов Университета Ратгерса. Судебное решение предоставило Шацу 3% роялти и юридическое признание в качестве соавтора открытия. В 1952 году Нобелевская премия по физиологии и медицине была присуждена исключительно Ваксману, явно "за открытие стрептомицина". В знак доброй воли Шац был удостоен медали Университета Ратгерса в 1994 году.

Ранние годы и образование

Шац родился в Норвиче, штат Коннектикут, США, и учился в школах Пасаика, штат Нью-Джерси. Его родители, отец Юлиус Шац – русский еврейский эмигрант, и мать Рей Шац – англичанка, были фермерами. В 1932 году он поступил в Колледж сельского хозяйства Рутгерского университета штата Нью-Джерси. В 1942 году он с отличием окончил бакалавриат по почвоведению, став лучшим студентом в своем выпуске. В день получения результатов в мае он поступил в качестве аспиранта к Селману Ваксману, возглавлявшему кафедру микробиологии почв в Рутгерсе. С 1937 года Ваксман руководил исследовательской программой по поиску новых антибиотических соединений, производимых микроорганизмами в обычной почве, и его группам предстояло обнаружить более 10 таких веществ в период с 1940 по 1952 год. Сокурсница Дорис Ралстон описывала Шаца как "блестящего, но очень небогатого студента, работавшего с огромной самоотдачей". Он был демобилизован 15 июня 1943 года из-за травмы спины.

Карьера

После ухода из Рутгерса в 1946 году Шац работал в Бруклинском колледже и Национальном сельскохозяйственном колледже в Дойлстауне, штат Пенсильвания. Большая часть его последующей работы была посвящена стоматологии, начиная с 1953 года. Работая начальником отдела микробиологии в Филадельфийской общей больнице, Шац и его дядя Джозеф Дж. Мартин из Высшей школы медицины Пенсильванского университета разработали теорию о причинах кариеса зубов. Теория, которую они назвали «теорией протеолитической хеляции», основывалась на первоначальных исследованиях Шаца, проведенных в 1955 году. С 1962 по 1965 год Шац был самым выдающимся профессором факультета химии и фармации в Университете Чили, затем с 1965 по 1969 год – профессором образования в Вашингтонском университете в Сент-Луисе, а с 1969 по 1980 год – профессором научного образования в Темплском университете. В Чили он продолжил изучать влияние фторирования питьевой воды. В то время Уильям Хью Фельдман из клиники Майо предложил Ваксману искать антибиотики для борьбы с туберкулезом. Однако Ваксман не проявлял интереса, поскольку опасался работать с таким опасным микроорганизмом, как Mycobacterium tuberculosis – возбудителем туберкулеза. Узнав об этом, Шац настоял на проведении исследований по созданию лекарства от туберкулеза, и Ваксман согласился. Фельдман предоставил ему H 37 – наиболее вирулентный штамм туберкулезной бактерии, доступный для исследований на людях. Бактерии, полученные из куриц и использованные в эксперименте, предоставила другой исследователь, Дорис Джонс, а антибактериальные тесты провела Элизабет Буги. Шац, Буги и Ваксман сообщили об открытии в журнале Experimental Biology and Medicine, где оно было опубликовано 1 января 1944 года. Новое соединение оказалось эффективным как против грамположительных, так и против грамотрицательных бактерий, а также против человеческого штамма туберкулезной палочки. В заключении они отметили: «Стрептомицин, как и стрептотрицин, обладает выраженными бактерицидными свойствами, и предварительные эксперименты показали, что оба вещества сопоставимы по низкой токсичности для животных и по активности in vivo. Различные химические и биологические свойства стрептомицина указывают на то, что это соединение тесно связано со стрептотрицином; тот факт, что оно отличается от последнего по характеру антибактериальной активности, может свидетельствовать о близкой, но не идентичной молекулярной структуре». Он и Ваксман сообщили об эффективности стрептомицина против различных штаммов туберкулезной палочки и других связанных с ней патогенов 1 ноября 1944 года, а в следующем году опубликовали серию статей о производстве стрептомицина и родственных ему антибиотиков. В 1946 году они установили, что стрептомицин продуцируется только определенными видами актиномицетов. Фельдман и его команда провели первые клинические испытания и тесты токсичности в клинике Майо в конце 1944 года и опубликовали результаты в 1945 году. Первым пациентом была 21-летняя девушка с прогрессирующим легочным туберкулезом, которой стрептомицин был введен 20 ноября 1944 года. К 1946 году эксперименты, проведенные в рамках проектов Merck в Великобритании и США, подтвердили эффективность стрептомицина против туберкулеза, бубонной чумы, холеры, брюшного тифа и других заболеваний, устойчивых к пенициллину. Все оригинальные образцы для клинических испытаний были подготовлены исключительно Шацем.

After leaving Rutgers in 1946, Schatz worked at Brooklyn College, and the National Agricultural College in Doylestown, Pennsylvania. Much of Schatz later work was on dentistry starting from 1953. While working as the Chief of the Division of Microbiology at the Philadelphia General Hospital, Schatz and his uncle Joseph J. Martin at the University of Pennsylvania Graduate School of Medicine developed a theory on the cause of tooth decay. The theory which they named "proteolysis chelation theory" rooted in Schatz's original research in 1955. Schatz became the Most Distinguished Professor of the Faculty of Chemistry and Pharmacy at the University of Chile from 1962 to 1965, then professor of education at Washington University in St. Louis from 1965 to 1969, and professor of science education at Temple University from 1969 to 1980. At Chile, he continued to study the effects of fluoridation of drinking water. At that time, William Hugh Feldman at the Mayo Clinic had suggested Waksman to look for antibiotics that would fight tuberculosis. But Waksman had no intention as he was afraid to handle a bacterium as deadly as Mycobacterium tuberculosis, the causative pathogen of tuberculosis. When Schatz learned of this, he insisted that he take up a research on a tuberculosis drug, to which Waksman agreed. Feldman gave him H 37, the most virulent tuberculosis bacterial strain in humans that was available. The bacteria from chicken used in the experiment was provided by another researcher Doris Jones, and Elizabeth Bugie performed the antibacterial tests. Schatz, Bugie and Waksman reported the discovery in the journal Experimental Biology and Medicine which published it on 1 January 1944. The new compound was effective against both Gram negative and Gram positive bacteria, as well as the human strain of tuberculosis bacterium, Their conclusion states:<blockquote>Streptomycin, like streptothricin, possesses strong bactericidal properties, and preliminary experiments tended to indicate that the two substances are also comparable in their low toxicity to animals and in their in vivo activity. The various chemical and biological properties of streptomycin tend to point to this compound as one closely related to streptothricin; the fact that it differs from the latter in the nature of its antibacterial activity may indicate a closely related but not the same type of molecule. He and Waksman reported the effectiveness of streptomycin against different strains of tuberculosis bacterium and other related pathogens on 1 November 1944, and published a series of papers on the production of streptomycin and related antibiotics the next year. In 1946, they identified that only specific species of actinomycetes produce streptomycin. Feldman and his team conducted the first clinical trial and toxicity tests at the Mayo Clinic in late 1944 and reported it in 1945. The first individual treated was a 21 year old girl who had advanced pulmonary tuberculosis and was given streptomycin on 20 November 1944. By 1946, experiments conducted under the projects of Merck in the UK and USA had proven streptomycin's effectiveness against TB, bubonic plague, cholera, typhoid fever, and other penicillin resistant diseases. All the original samples in clinical trials were prepared by Schatz alone.

Патент, судебный процесс и урегулирование (1946-1950)

Ваксман знал, что патентование стрептомицина может быть затруднено, поскольку патентное законодательство США запрещало патентование природных продуктов, а метод Шаца не обладал особой новизной. С помощью юристов из Merck, которые ранее помогали ему патентовать актиномицин и стрептотрицин, он утверждал, что новое соединение химически отличается от природного соединения, содержащегося в бактериях. Это убедило патентное ведомство. В патентном соглашении от 1 мая 1946 года Шац и Ваксман согласились получить символическую сумму в 1 доллар в качестве признания их вклада в разработку метода производства стрептомицина, чтобы бенефициаром выступал Рутгерс, а не отдельные лица. Шац начал чувствовать, что Ваксман принижает его роль в открытии и присваивает себе все заслуги. В 1949 году стало известно, что Ваксман, вопреки своим публичным заявлениям, имел частное соглашение с фондом, по которому получал 20% от роялти, к тому времени достигших 350 000 долларов (350 000 долларов в 1949 году эквивалентны примерно <расчетной сумме> в современных условиях с учетом инфляции), а фонд Рутгерса – 80%. В марте 1950 года Шац подал иск против Ваксмана и фонда с требованием о доле в роялти и признании его роли в открытии стрептомицина. Ваксман получил 10%, а 7% было равномерно распределено между всеми сотрудниками лаборатории Ваксмана. Благодаря своей 80-процентной доле Рутгерс основал Институт микробиологии Ваксмана. В заявлении Нобелевского комитета, сделанном ведущим Арвидом Валлгреном на церемонии награждения в Стокгольме 12 декабря 1952 года, говорилось: «Селман Ваксман, Каролинский медицинский институт присудил вам Нобелевскую премию по физиологии и медицине за ваши гениальные, систематические и успешные исследования почвенных микробов, приведшие к открытию стрептомицина». Новый антибиотик был выделен из тех же бактерий, которые производили стрептомицин. Он был менее эффективен, чем стрептомицин или стрептотрицин, но менее токсичен и действовал на большинство грамположительных и грамотрицательных бактерий. Когда из других бактерий были обнаружены другие родственные соединения, гризеин был отнесен к более специфическому соединению – альбомицину. Позднее эти соединения стали широко известны как антибиотики типа «троянский конь» благодаря их способности действовать на свои молекулярные мишени внутри клеток.

Waksman knew that patenting streptomycin could be difficult because US patent law prohibited natural products and Schatz method had no particular novelty. With the help of the Merck lawyers who had aided him patenting actinomycin and streptothricin, he argued that the new compound was chemically distinct from the natural compound in the bacteria. This convinced the patenting authority. In the patent agreement on 1 May 1946, both Schatz and Waksman agreed to receive a token $1.00 as recognition for being the inventors of the streptomycin production method, so that the beneficiary would be Rutgers and not individuals. Schatz began to feel that Waksman was playing down his (Schatz's) role in the discovery and taking all the credit. In 1949, it became publicised that Waksman, contrary to his public pronouncements, had a private agreement with the foundation giving him 20% of the royalties – which by then had amounted to $350,000 ($350000.0 in 1949 is equivalent to about <calculated amount> in recent years adjusted for inflation) – and the Rutgers foundation 80%. In March 1950, Schatz, filed a lawsuit against Waksman and the foundation for a share of the royalties and recognition of his role in the discovery of streptomycin. Waksman got 10% and 7% was evenly distributed to all workers in Waksman's lab. With its 80% share, the Rutgers established the Waksman Institute of Microbiology. The Nobel committee statement given by presenter Arvid Wallgren at the award ceremony in Stockholm on 12 December 1952 was "Selman Waksman, the Caroline Medical Institute has awarded you this year's Nobel Prize for Physiology or Medicine for your ingenious, systematic and successful studies of the soil microbes that led to the discovery of streptomycin" The new antibiotic was isolated from the same bacteria that produced streptomycin. It was not as powerful as streptomycin or streptothricin, but was less toxic and effective against most Gram negative and Gram positive bacteria. When other related compounds were discovered from other bacteria, grisein was considered as member of a more specific compound, albomycin. These compounds were later commonly referred to as "Trojan horse" antibiotics for their ability to act as their molecular targets inside the cells.

Стоматологические исследования и споры (1954-1992)

С 1945 года США выступают за фторирование воды для профилактики кариеса. При поддержке своего дяди Мартина, Шац исследовал причины кариеса с середины 1950-х годов. Начав исследования, он был удивлен, обнаружив, что причина кариеса фактически считалась кислотностью в полости рта, без каких-либо экспериментальных подтверждений. Он также утверждал, что в Чили фторирование воды не только не предотвратило кариес, но и привело к увеличению заболеваемости раком, что, в свою очередь, повлекло за собой рост смертности среди людей, страдающих от недоедания. Он также подверг критике научную статью, опубликованную в 1966 году, в которой описывались преимущества фторирования воды в провинции Курико (Чили), заявив, что представленные данные были неполными. В 1978 году Центр по контролю и профилактике заболеваний при Министерстве здравоохранения США в Атланте опубликовал заявление, в котором утверждалось, что данные Шаца были проанализированы некорректно и не отражают реальную связь между фторированием воды и заболеваемостью раком и смертностью, сделав вывод: "Фторирование воды в целях профилактики кариеса не представляет опасности, связанной с возникновением рака". В ответ он заявил, что публикация вышла в авторитетном научном журнале.

Личная жизнь

Первоначальный интерес Шаца к микробиологии почвы возник из его желания стать фермером, как и его родители. Став свидетелем нападений властей на рабочих во время Великой депрессии, он посвятил себя социализму и гуманитарной деятельности на всю жизнь. В марте 1945 года он женился на Вивиан Розенфельд, студентке Женского колледжа Нью-Джерси, и у них родились две дочери, Линда и Дайан.

Награды, награды и почести

Шац получил почетные степени от Бразилии, Перу, Чили и Доминиканской Республики. В 1994 году, в 50-ю годовщину открытия стрептомицина, он был удостоен медали Университета Ратгерса. Газета "Нью-Йорк Таймс" включила патент Шаца и Ваксмана на стрептомицин 1948 года в десятку важнейших открытий XX века. Университет превратил подвальную лабораторию Шаца в музей, посвященный его открытиям и другим открытиям антибиотиков, сделанным в этом учебном заведении.

Наследие

В результате спора вокруг стрептомицина в США были приняты нормативные акты, призванные обеспечить надлежащее признание и вознаграждение аспирантов за их вклад. Архивы Альберта Шаца были переданы в библиотеку Университета Темпл.