Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Ранний антимикробный препарат неантибиотического типа
An early antimicrobial drug of nonantibiotic type
Пронтозил – антибактериальный препарат группы сульфаниламидов. Он обладает относительно широким спектром действия против грамположительных кокков, но не эффективен против энтеробактерий. Один из первых антимикробных препаратов, он широко применялся в середине XX века, но в настоящее время используется редко, поскольку существуют более эффективные средства. Открытие и разработка этого первого сульфаниламидного препарата открыли новую эру в медицине, значительно расширив возможности противомикробной химиотерапии в период, когда многие врачи сомневались в ее еще не полностью реализованном потенциале. В то время широко использовались дезинфицирующие средства и местные антисептики для обработки ран, но существовало очень мало антимикробных препаратов, которые можно было безопасно применять внутрь организма. Антибиотики, получаемые из микроорганизмов, от которых мы сегодня сильно зависим, еще не были открыты. Пронтозил был обнаружен в 1932 году исследовательской группой в лабораториях Bayer, входящих в конгломерат IG Farben в Германии, под руководством Герхарда Домагка. В 1939 году Домагк был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине за это открытие.
Prontosil is an antibacterial drug of the sulfonamide group. It has a relatively broad effect against gram positive cocci but not against enterobacteria. One of the earliest antimicrobial drugs, it was widely used in the mid 20th century but is little used today because better options now exist. The discovery and development of this first sulfonamide drug opened a new era in medicine, because it greatly widened the success of antimicrobial chemotherapy in an era when many physicians doubted its still largely untapped potential. At the time, disinfectant cleaners and topical antiseptic wound care were widely used but there were very few antimicrobial drugs to use safely inside living bodies. Antibiotic drugs derived from microbes, which we rely on heavily today, did not yet exist. Prontosil was discovered in 1932 by a research team at the Bayer Laboratories of the IG Farben conglomerate in Germany led by Gerhard Domagk. Domagk received the 1939 Nobel Prize in Physiology or Medicine for that discovery.
Имена
Название "Пронтосил" с заглавной буквы – это торговое наименование компании Bayer; непатентованные названия включают в себя… Поскольку препарат появился до современной системы наименований лекарственных средств, которая обеспечивает известность непатентованных названий с момента начала продаж, он был широко известен среди населения только под своим торговым наименованием, и именно торговое наименование послужило источником для некоторых непатентованных названий (как это также произошло с "аспирином").
The capitalized name "Prontosil" is Bayer's trade name; the nonproprietary names include Because the drug predates the modern system of drug nomenclature, which ensures that nonproprietary names are well known from the inception of marketing, it was generally known among the public only by its trade name, and the trade name was the origin of some of the nonproprietary names (as also happened with "aspirin").
История
Это соединение было впервые синтезировано химиками компании Bayer Йозефом Кларлером и Фрицем Митцем в рамках исследовательской программы, направленной на поиск красителей, которые могли бы действовать как антибактериальные препараты в организме. Молекула была протестирована, и в конце осени 1932 года Герхард Домак обнаружил её эффективность против некоторых важных бактериальных инфекций у мышей, за что впоследствии получил Нобелевскую премию по медицине в 1939 году. Пронтосил был результатом пятилетних испытаний, в которых участвовали тысячи соединений, связанных с азокрасителями. Ключевой результат испытания (в модели мыши при системной инфекции Streptococcus pyogenes), предварительно установивший антибактериальную эффективность Prontosil у мышей, датируется концом декабря 1931 года. Компания IG Farben подала немецкую патентную заявку на его медицинское применение 25 декабря 1932 года. Синтез соединения был впервые описан Полом Гелмо, студентом-химиком Венского университета, в его диссертации 1909 года, хотя он и не осознавал его медицинский потенциал. Легкорастворимая в воде натриевая соль сульфонамидохризоидина, дающая бордово-красный раствор и зарегистрированная под торговой маркой Prontosil Solubile, проходила клинические исследования в период с 1932 по 1934 год, сначала в больнице Вупперталь-Эльберфельда под руководством Филиппа Кле, а затем в университетской больнице Дюссельдорфа. Результаты были опубликованы в серии статей в выпуске Deutsche Medizinische Wochenschrift от 15 февраля 1935 года – ведущего медицинского научного журнала Германии того времени – и первоначально были встречены с некоторым скептицизмом медицинским сообществом, приверженным вакцинации и грубой иммунотерапии. Леонард Кольбрук представил его как средство от послеродового сепсиса. По мере поступления сообщений о впечатляющих клинических успехах Prontosil со всей Европы, и особенно после широко освещенного лечения в 1936 году Франклина Делано Рузвельта-младшего (сына президента США Франклина Д. Рузвельта), его признание было быстрым, и десятки команд медицинских химиков приступили к улучшению Prontosil.
This compound was first synthesized by Bayer chemists Josef Klarer and Fritz Mietzsch as part of a research program designed to find dyes that might act as antibacterial drugs in the body. The molecule was tested and in the late autumn of 1932 was found effective against some important bacterial infections in mice by Gerhard Domagk, who subsequently received the 1939 Nobel Prize in Medicine. Prontosil was the result of five years of testing involving thousands of compounds related to azo dyes. The crucial test result (in a murine model of Streptococcus pyogenes systemic infection) that preliminarily established the antibacterial efficacy of Prontosil in mice dates from late December 1931. IG Farben filed a German patent application concerning its medical utility on December 25, 1932. The synthesis of the compound had been first reported by Paul Gelmo, a chemistry student working at the University of Vienna in his 1909 thesis, although he had not realized its medical potential. The readily water soluble sodium salt of sulfonamidochrysoidine, which gives a burgundy red solution and was trademarked Prontosil Solubile, was clinically investigated between 1932 and 1934, first at the nearby hospital at Wuppertal Elberfeld headed by Philipp Klee, and then at the Düsseldorf University Hospital. The results were published in a series of articles in the February 15, 1935 issue of Germany's then preeminent medical scientific journal, Deutsche Medizinische Wochenschrift, and were initially received with some skepticism by a medical community bent on vaccination and crude immunotherapy. Leonard Colebrook introduced it as a cure for puerperal fever. As impressive clinical successes with Prontosil started to be reported from all over Europe, and especially after a widely published treatment in 1936 of Franklin Delano Roosevelt, Jr. (a son of U. S. president Franklin D. Roosevelt), acceptance was quick and dozens of medicinal chemistry teams set out to improve Prontosil.
Затмение и наследие
В конце 1935 года, работая в Институте Пастера в Париже в лаборатории доктора Эрнеста Фурно, Жак и Тереза Трефуэль, доктор Даниэль Бове и Федерико Нитти обнаружили, что Пронтосил метаболизируется в сульфаниламид (пара-аминобензолсульфонамид), гораздо более простую, бесцветную молекулу, что привело к переклассификации Пронтосила как пролекарства. Пронтальбин стал первой пероральной формой сульфаниламида, разработанной компанией Bayer, которая, на самом деле, получила немецкий патент на сульфаниламид еще в 1909 году, не осознавая его медицинского потенциала в то время. Утверждалось, что IG Farben, возможно, совершила свое прорывное открытие с сульфаниламидом в 1932 году, но, осознав, что его нельзя запатентовать как антибактериальный препарат, следующие три года потратила на разработку Пронтосила как нового, и, следовательно, более легко патентоспособного соединения. Однако доктор Бове, удостоенный Нобелевской премии по медицине и один из авторов французского открытия, в 1988 году писал: «Сегодня у нас есть доказательства того, что химики из Эльберфельда не знали о свойствах сульфаниламида на момент нашего открытия и что они узнали о них благодаря нашему сообщению. Чтобы убедиться в этом, достаточно внимательно изучить ежемесячные отчеты о работе Митцша и Кларера за 1935–1936 годы и особенно лабораторный журнал Герхарда Домака: формула сульфамида там зафиксирована – без комментариев – не ранее января 1936 года». Доктор Александр Эшли Вич (1895–1977), пионер в области педиатрии, работая в Колледже врачей и хирургов Колумбийского университета (в аффилированной нью-йоркской детской больнице), в 1935 году лечил первого в Соединенных Штатах пациента антибиотиком (сульфаниламидом; пронтосилом), что положило начало новой эре в медицине по ту сторону Атлантики. Доктор Вич изучал работы Домака и «был настолько заинтригован экспериментами и тремя сопровождающими их клиническими статьями о Пронтосиле, что связался с фармацевтической компанией, получил образец препарата и приступил к лечению пациентки [дочери коллеги], страдавшей от тяжелой стрептококковой инфекции». Доктор Перрин Лонг и доктор Элеонор Блис из Университета Джона Хопкинса позже начали свои новаторские исследования Пронтосила и сульфаниламида, что привело к крупномасштабному производству этого нового средства, спасающего жизни миллионов людей с системными бактериальными инфекциями. Сульфаниламид был дешев в производстве и (в связи с ранней датой патента на его состав, который не упоминал медицинское применение) уже не был защищен патентом, когда его антибактериальные свойства были впервые опубликованы. Поскольку сульфаниламидный фрагмент также было легко включать в другие молекулы, химики вскоре создали сотни сульфаниламидных препаратов второго поколения. В результате Пронтосил не принес Bayer ожидаемой прибыли. Хотя он быстро был вытеснен этими новыми «сульфаниламидными препаратами», а в середине 1940-х и в 1950-х годах – пенициллином и другими антибактериальными препаратами, которые оказались более эффективными против большего числа типов бактерий, Пронтосил оставался на рынке до 1960-х годов. Открытие Пронтосила ознаменовало начало эры антибактериальных препаратов и оказало глубокое влияние на фармацевтические исследования, законодательство в области лекарственных средств и историю медицины. Комбинации сульфонамида с триметопримом (ко-тримоксазол) до сих пор широко используются для лечения оппортунистических инфекций у пациентов с СПИДом, инфекций мочевыводящих путей и при лечении ожогов. Однако во многих других случаях сульфаниламидные препараты были заменены бета-лактамными антибактериальными препаратами.
In late 1935, working at the Pasteur Institute in Paris in the laboratory of Dr. Ernest Fourneau, Jacques and Thérèse Tréfouël, Dr. Daniel Bovet and Federico Nitti discovered that Prontosil is metabolized to sulfanilamide (para aminobenzenesulfonamide), a much simpler, colorless molecule, reclassifying Prontosil as a prodrug. Prontalbin became the first oral version of sulfanilamide by Bayer, which had actually obtained a German patent on sulfanilamide as early as 1909, without realizing its medical potential at this time. It has been argued that IG Farben might have made its breakthrough discovery with sulfanilamide in 1932 but, recognizing that it would not be patentable as an antibacterial, had spent the next three years developing Prontosil as a new, and therefore more easily patentable, compound. However Dr. Bovet, who has received a Nobel Prize for medicine, and one of the authors of the French discovery, wrote in 1988: "Today, we have the proof that the chemists of Elberfeld were unaware of the properties of sulfanilamide at the time of our discovery and that it was by our communication that they were informed. To be convinced about it, it is enough to attentively examine the monthly reports of work of Mietzsch and Klarer during years 1935–1936 and especially the Log Book of Gerhard Domagk: the formula of sulphamide is consigned there – without comment – not before January 1936." Dr. Alexander Ashley Weech (1895–1977), a pioneer pediatrician, while working at Columbia University's College of Physicians & Surgeons (in the affiliated New York Babies Hospital) treated the first patient in the United States with an antibiotic (sulfanilamide; prontosil) in 1935 which led to a new era of medicine across the Atlantic. Dr. Weech researched Domagk's work, and "was so intrigued by [the] experiments and by the three accompanying clinical articles on Prontosil that he contacted a pharmaceutical house, obtained a supply of the drug, and proceeded to treat a patient [a daughter of a colleague] who had serious streptococcal disease." Dr. Perrin Long and Dr. Eleanor Bliss of Johns Hopkins University began their pioneering work later on prontosil and sulfanilamide which led to the large scale production of this new treatment saving the lives of millions with systemic bacterial infections. Sulfanilamide was cheap to produce and (due to the early date of its original composition of matter patent which made no reference to a medical use) was already off patent when its antibacterial properties were first made public. Since the sulfanilamide moiety was also easy to link into other molecules, chemists soon gave rise to hundreds of second generation sulfonamide drugs. As a result, Prontosil failed to make the profits in the marketplace hoped for by Bayer. Although quickly eclipsed by these newer "sulfa drugs" and, in the mid 1940s and through the 1950s by penicillin and other antibacterials that proved more effective against more types of bacteria, Prontosil remained on the market until the 1960s. Prontosil's discovery ushered in the era of antibacterial drugs and had a profound effect on pharmaceutical research, drug laws, and medical history. Sulfonamide trimethoprim combinations (co trimoxazole) are still used extensively against opportunistic infections in patients with AIDS, urinary infections and in the treatment of burns. However, in many other situations, sulfa drugs have been replaced by beta lactam antibacterials.