Пронтозил: Бірінші антибиотикалық емес антимикробты препараттың тарихы
Prontosil
Пронтозил: алғашқы антибактериялық препарат, сульфаниламидтер тобынан. Жұқпастармен күресте маңызды рөл атқарды, бірақ қазір жаңа дәуірде қолданылмайды.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Антибиотикалық емес типтегі алғашқы антимикробтық препарат.
An early antimicrobial drug of nonantibiotic type
Prontosil – сульфанамидтер тобының антибактериялық дәрісі. Ол грамположит кокктерге қарсы салыстырмалы түрде кең әсер етеді, бірақ энтеробактерияларға қарсы әсері жоқ. Ең алғашқы антимикробтық препараттардың бірі ретінде, ол 20-шы ғасырдың ортасында кеңінен қолданылған, бірақ қазіргі таңда жақсырақ нұсқалардың болуына байланысты қолданылуы азайды. Бұл алғашқы сульфанамидтің ашылуы мен жасалуы медицинада жаңа дәуір ашты, өйткені көптеген дәрігерлер оның толыққанды әлеуетіне күмән келтірген кезде, антимикробтық химиотерапияның сәттілігін едәуір арттырды. Ол кезде дезинфекциялық тазалау құралдары және жараларды емдеуге арналған антисептиктер кеңінен қолданылған, бірақ тірі организмде қауіпсіз қолдануға болатын антимикробтық препараттар өте сирек болды. Бүгінде кеңінен қолданылып жүрген микробтардан алынған антибиотиктер әлі ашылмаған еді. Prontosil 1932 жылы Германиядағы IG Farben конгломератының Bayer зертханасында Герхард Домагк басқаратын зерттеу тобымен ашылды. Домагк осы жаңалық үшін 1939 жылы физиология немесе медицина саласындағы Нобель сыйлығын алды.
Prontosil is an antibacterial drug of the sulfonamide group. It has a relatively broad effect against gram positive cocci but not against enterobacteria. One of the earliest antimicrobial drugs, it was widely used in the mid 20th century but is little used today because better options now exist. The discovery and development of this first sulfonamide drug opened a new era in medicine, because it greatly widened the success of antimicrobial chemotherapy in an era when many physicians doubted its still largely untapped potential. At the time, disinfectant cleaners and topical antiseptic wound care were widely used but there were very few antimicrobial drugs to use safely inside living bodies. Antibiotic drugs derived from microbes, which we rely on heavily today, did not yet exist. Prontosil was discovered in 1932 by a research team at the Bayer Laboratories of the IG Farben conglomerate in Germany led by Gerhard Domagk. Domagk received the 1939 Nobel Prize in Physiology or Medicine for that discovery.
Аттар
"Prontosil" деген есім – Bayer компаниясының тіркелген сауда атауы; бейтарап атаулары: Дәрі-дәрмектерді атаудың қазіргі заманауи жүйесі пайда болғанға дейін, бұл жүйе бейтарап атаулардың маркетингтің бастапқы кезеңінен-ақ белгілі болуын қамтамасыз етеді, сондықтан бұл препарат көбінесе халық арасында тек сауда атауымен ғана таныс болды, ал сауда атауы кейбір бейтарап атаулардың шығуына себеп болды ("аспирин" сияқты).
The capitalized name "Prontosil" is Bayer's trade name; the nonproprietary names include Because the drug predates the modern system of drug nomenclature, which ensures that nonproprietary names are well known from the inception of marketing, it was generally known among the public only by its trade name, and the trade name was the origin of some of the nonproprietary names (as also happened with "aspirin").
Тарих
Бұл қосылысты алғаш рет Bayer компаниясының химиктері Йозеф Кларер мен Фриц Митцш денеде антибактериялық дәрілер ретінде әрекет ете алатын бояуларды табу мақсатындағы зерттеу бағдарламасы аясында синтездеді. Молекула сынақтан өтті және 1932 жылдың күзінің соңында Герхард Домагк оның егеуқұйрықтардағы (мысықтардағы) маңызды бактериялық инфекцияларға қарсы тиімді екенін анықтады, кейіннен ол 1939 жылы медицина саласындағы Нобель сыйлығын алды. Пронтосил – азот бояуларына байланысты мыңдаған қосылыстарды бес жыл бойы сынақтан өткізудің нәтижесі. Prontosil-дің егеуқұйрықтарда (Streptococcus pyogenes жүйелік инфекциясының егеуқұйрық моделінде) антибактериялық тиімділігін алдын ала растаған маңызды сынақ нәтижесі 1931 жылдың желтоқсан айының соңында алынған. IG Farben компаниясы 1932 жылдың 25 желтоқсанында оның медициналық қолданысына қатысты неміс патентіне өтініш берді. Бұл қосылысты синтездеу туралы алғаш рет Вена университетінде оқыған химия студенті Пол Гельмо 1909 жылғы диссертациясында хабарлаған, бірақ ол оның медициналық әлеуетін түсінбеген. Сульфанамидокризоидиннің суда оңай еритін натрий тұзы, бордо қызыл түсті ерітінді беретін және Prontosil Solubile тауарлық белгісімен тіркелген, 1932 және 1934 жылдар аралығында Филипп Кле басқаратын Вупперталь Эльберфельд ауруханасында және содан кейін Дюссельдорф университетінің ауруханасында клиникалық тұрғыдан зерттелді. Нәтижелер Германияның сол кездегі ең беделді медициналық ғылыми журналы – "Deutsche Medizinische Wochenschrift"-тің 1935 жылғы 15 ақпандағы санында жарияланды және бастапқыда вакцинация мен шикі иммунотерапияға бағытталған медициналық қауымдастық тарапынан күмәнмен қабылданды. Леонард Кольбрук оны босанғаннан кейінгі қызбаға қарсы ем ретінде енгізді. Prontosil-дің тиімділігі туралы хабарлар Еуропаның барлық аймақтарынан келе бастады, әсіресе 1936 жылы АҚШ президенті Франклин Д. Рузвельттің ұлы Франклин Делано Рузвельтқа жасалған ем туралы кеңінен жарияланғаннан кейін, қабылдау жылдам болды және ондаған медициналық химиялық топтар Prontosil-ді жақсартуға кірісті.
This compound was first synthesized by Bayer chemists Josef Klarer and Fritz Mietzsch as part of a research program designed to find dyes that might act as antibacterial drugs in the body. The molecule was tested and in the late autumn of 1932 was found effective against some important bacterial infections in mice by Gerhard Domagk, who subsequently received the 1939 Nobel Prize in Medicine. Prontosil was the result of five years of testing involving thousands of compounds related to azo dyes. The crucial test result (in a murine model of Streptococcus pyogenes systemic infection) that preliminarily established the antibacterial efficacy of Prontosil in mice dates from late December 1931. IG Farben filed a German patent application concerning its medical utility on December 25, 1932. The synthesis of the compound had been first reported by Paul Gelmo, a chemistry student working at the University of Vienna in his 1909 thesis, although he had not realized its medical potential. The readily water soluble sodium salt of sulfonamidochrysoidine, which gives a burgundy red solution and was trademarked Prontosil Solubile, was clinically investigated between 1932 and 1934, first at the nearby hospital at Wuppertal Elberfeld headed by Philipp Klee, and then at the Düsseldorf University Hospital. The results were published in a series of articles in the February 15, 1935 issue of Germany's then preeminent medical scientific journal, Deutsche Medizinische Wochenschrift, and were initially received with some skepticism by a medical community bent on vaccination and crude immunotherapy. Leonard Colebrook introduced it as a cure for puerperal fever. As impressive clinical successes with Prontosil started to be reported from all over Europe, and especially after a widely published treatment in 1936 of Franklin Delano Roosevelt, Jr. (a son of U. S. president Franklin D. Roosevelt), acceptance was quick and dozens of medicinal chemistry teams set out to improve Prontosil.
Күн тұтылу және мұра
1935 жылдың соңында Париждегі Пастер институтында доктор Эрнест Фурноның зертханасында Жак және Тереза Трефуэльмен бірге жұмыс істеген доктор Дэниел Бове және Федерико Нитти Пронтосилдің сульфаниламидке (пара-аминобензолсульфонамид) метаболизденетінін, оның әлдеқайда қарапайым, түссіз молекула екенін анықтады. Бұл оқиға Пронтосилді продәрі ретінде қайта жіктеуге әкелді. Пронталбин – сульфаниламидтің алғашқы ауызға қабылдауға арналған түрі болды. Bayer компаниясы 1909 жылдың өзінде сульфаниламидке неміс патентін алған болатын, бірақ сол кезде оның медициналық әлеуетін түсінбеді. IG Farben компаниясы 1932 жылы сульфаниламид ашқан болуы мүмкін, бірақ оның антибактериялық қасиеттері патентке алынбайтынын түсініп, келесі үш жылды Prontosil-ді жаңа, демек, патенттеуге оңай қоспа ретінде дамытуға жұмсады. Алайда, медицина саласында Нобель сыйлығын алған доктор Бове, француздық ашудың авторларының бірі 1988 жылы былай деп жазды: «Бүгінгі күні Эльберфельд химиктерінің сульфаниламидтің қасиеттерін біздің ашуымызға дейін білмегендігі және оларға біздің хабарласуымыз арқылы хабарланғандығы дәлелденді. Мұны растау үшін 1935–1936 жылдардағы Мицш пен Кларердің ай сайынғы жұмыс есептерін және әсіресе Герхард Домагк журналын мұқият қарап шығу жеткілікті: сульфамид формуласы 1936 жылдың қаңтарынан бұрын емес, ешқандай түсіндірмесіз жазылған». Александр Эшли Вич (1895–1977), педиатр, Колумбия университетінің дәрігерлер мен хирургтар колледжінде (Нью-Йорк балалар ауруханасымен байланысты) жұмыс істеген кезде 1935 жылы Америка Құрама Штаттарында алғашқы пациентті антибиотикпен (сульфаниламид; пронтосил) емдеді, бұл Атлантика арғы жағында медицинаның жаңа дәуірін ашты. Доктор Вич Домагк жұмысын зерттеп, «эксперименттеріне және Prontosil туралы үш клиникалық мақаласына қатты қызығушылық танытып, фармацевтикалық компанияға хабарласып, дәрі-дәрмек алды да, стрептококк ауруына шалдыққан науқасты [әріптесінің қызын] емдеуге кірісті». Джонс Хопкинс университетінің докторлары Перрин Лонг және Элеонора Блисс пронтосил мен сульфаниламид бойынша пионерлік жұмысты бастады, бұл осы жаңа емді кең көлемде өндіруге әкеліп, жүйелі бактериялық инфекциядан миллиондаған адамның өмірін сақтап қалды. Сульфаниламидті өндіру арзан болды және (оның бастапқы құрамының патенті медициналық қолданысқа сілтеме жасамағандықтан) оның антибактериялық қасиеттері алғаш рет жарияланғанда патенттен босатылды. Сульфаниламидтің басқа молекулалармен байланысуы оңай болғандықтан, химиктер көп ұзамай екінші буын сульфаниламид препараттарын жасады. Нәтижесінде Prontosil Bayer компаниясы күткен пайданы нарықта таба алмады. Жаңа «сульфа препараттарымен» тез арада ығыстырылып, 1940 жылдардың ортасы мен 1950 жылдары пенициллин және басқа антибактериялық препараттармен (көп бактерияларға қарсы тиімдірек) шаң жұтқан сайын, Prontosil 1960 жылға дейін нарықта сақталып тұрды. Prontosil-дің ашылуы антибактериялық препараттар дәуірін бастады және фармацевтикалық зерттеулерге, дәрі-дәрмек заңдарына және медицина тарихына зор әсер етті. Сульфонамид триметопримімен (ко-тримоксазолмен бірге) комбинациялары әлі күнге дейін СПИД-ті, несеп инфекцияларын және күйіктерді емдеуде оппортунистік инфекцияларға қарсы кеңінен қолданылады. Алайда, көптеген жағдайларда сульфа препараттары бета-лактам антибактериялық препараттарымен алмастырылды.
In late 1935, working at the Pasteur Institute in Paris in the laboratory of Dr. Ernest Fourneau, Jacques and Thérèse Tréfouël, Dr. Daniel Bovet and Federico Nitti discovered that Prontosil is metabolized to sulfanilamide (para aminobenzenesulfonamide), a much simpler, colorless molecule, reclassifying Prontosil as a prodrug. Prontalbin became the first oral version of sulfanilamide by Bayer, which had actually obtained a German patent on sulfanilamide as early as 1909, without realizing its medical potential at this time. It has been argued that IG Farben might have made its breakthrough discovery with sulfanilamide in 1932 but, recognizing that it would not be patentable as an antibacterial, had spent the next three years developing Prontosil as a new, and therefore more easily patentable, compound. However Dr. Bovet, who has received a Nobel Prize for medicine, and one of the authors of the French discovery, wrote in 1988: "Today, we have the proof that the chemists of Elberfeld were unaware of the properties of sulfanilamide at the time of our discovery and that it was by our communication that they were informed. To be convinced about it, it is enough to attentively examine the monthly reports of work of Mietzsch and Klarer during years 1935–1936 and especially the Log Book of Gerhard Domagk: the formula of sulphamide is consigned there – without comment – not before January 1936." Dr. Alexander Ashley Weech (1895–1977), a pioneer pediatrician, while working at Columbia University's College of Physicians & Surgeons (in the affiliated New York Babies Hospital) treated the first patient in the United States with an antibiotic (sulfanilamide; prontosil) in 1935 which led to a new era of medicine across the Atlantic. Dr. Weech researched Domagk's work, and "was so intrigued by [the] experiments and by the three accompanying clinical articles on Prontosil that he contacted a pharmaceutical house, obtained a supply of the drug, and proceeded to treat a patient [a daughter of a colleague] who had serious streptococcal disease." Dr. Perrin Long and Dr. Eleanor Bliss of Johns Hopkins University began their pioneering work later on prontosil and sulfanilamide which led to the large scale production of this new treatment saving the lives of millions with systemic bacterial infections. Sulfanilamide was cheap to produce and (due to the early date of its original composition of matter patent which made no reference to a medical use) was already off patent when its antibacterial properties were first made public. Since the sulfanilamide moiety was also easy to link into other molecules, chemists soon gave rise to hundreds of second generation sulfonamide drugs. As a result, Prontosil failed to make the profits in the marketplace hoped for by Bayer. Although quickly eclipsed by these newer "sulfa drugs" and, in the mid 1940s and through the 1950s by penicillin and other antibacterials that proved more effective against more types of bacteria, Prontosil remained on the market until the 1960s. Prontosil's discovery ushered in the era of antibacterial drugs and had a profound effect on pharmaceutical research, drug laws, and medical history. Sulfonamide trimethoprim combinations (co trimoxazole) are still used extensively against opportunistic infections in patients with AIDS, urinary infections and in the treatment of burns. However, in many other situations, sulfa drugs have been replaced by beta lactam antibacterials.