Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Окадаиновая кислота, C44H68O13, – это токсин, производимый несколькими видами динофлагеллят, который, как известно, накапливается как в морских губках, так и в моллюсках. Являясь одной из основных причин диарейного отравления моллюсками, окадаиновая кислота представляет собой мощный ингибитор специфических протеинфосфатаз и, как известно, оказывает разнообразное негативное воздействие на клетки. Окадаиновая кислота, являющаяся поликетидом, полиэфирным производным жирной кислоты C38, и другие соединения этого семейства позволили пролить свет на многие биологические процессы, как в отношении синтеза поликетидов динофлагеллятами, так и на роль протеинфосфатаз в росте клеток.
Okadaic acid, C44H68O13, is a toxin produced by several species of dinoflagellates, and is known to accumulate in both marine sponges and shellfish. One of the primary causes of diarrhetic shellfish poisoning, okadaic acid is a potent inhibitor of specific protein phosphatases and is known to have a variety of negative effects on cells. A polyketide, polyether derivative of a C38 fatty acid, okadaic acid and other members of its family have shined light upon many biological processes both with respect to dinoflagellete polyketide synthesis as well as the role of protein phosphatases in cell growth.
История
Еще в 1961 году в Нидерландах и Лос-Лагосе стали поступать сообщения о желудочно-кишечных расстройствах, возникших после употребления в пищу приготовленных мидий. Предпринимались попытки установить источник симптомов, однако они не позволили выявить истинную причину, а вместо этого указывали на виды микропланктонных динофлагеллят. В северо-восточной Японии существовала легенда о том, что в период цветения паулонии моллюски могут быть ядовитыми. Исследования, последовавшие за этой вспышкой, показали, что токсичность этих мидий и гребешков проявлялась и возрастала в течение июня и июля, практически исчезая в период с августа по октябрь. В 1975 году фармацевтическая компания Fujisawa в Японии обнаружила, что экстракт черной губки Halichondria okadai обладает мощным цитотоксическим действием и был назван Halichondrine A. В 1981 году структура одного из таких токсинов, окдаиновой кислоты, была установлена после его выделения как из черной губки Halichondria okadai в Японии, в честь которой он и был назван, так и из губки Halichondria melanodocia, обнаруженной во Флорида-Кис. Окадаиновая кислота стимулировала исследования как благодаря своим цитотоксическим свойствам, так и как первый зарегистрированный морской ионофор. Один из токсинов, вызывающих DSP, динофизистоксин 1 (DTX 1), названный в честь одного из организмов, участвующих в его производстве – Dinophysis fortii, был сравнен с окдаиновой кислотой и через несколько лет признан химически очень схожим с ней. Вскоре после этого окдаиновая кислота также была признана одним из факторов, вызывающих DSP.
As early as 1961, reports of gastrointestinal disorders following the consumption of cooked mussels appeared in both the Netherlands and Los Lagos. Attempts were made to determine the source of the symptoms, however they failed to elucidate the true culprit, instead implicating a species of microplanctonic dinoflagellates. In northeastern Japan, a legend had existed that during the season of paulownia flowers, shellfish can be poisonous. Studies following this outbreak showed that toxicity of these mussels and scallops appeared and increased during the months of June and July, and all but disappeared between August and October. Elsewhere in Japan, in 1975 Fujisawa pharmaceutical company observed that the extract of a black sponge, Halichondria okadai, was a potent cytotoxin, and was dubbed Halichondrine A. In 1981, the structure of one such toxin, okadaic acid, was determined after it was extracted from both the black sponge in Japan, Halichondria okadai, for which it was named, and a sponge in the Florida Keys, Halichondria melanodocia. Okadaic acid sparked research both for its cytotoxic feature and for being the first reported marine ionophore. One of the toxic culprits of DSP, dinophysistoxin 1 (DTX 1), named for one of the organisms implicated in its production, Dinophysis fortii, was compared to and shown to be very chemically similar to okadaic acid several years later, and okadaic acid itself was implicated in DSP around the same time.
Деривативы
Окадаиновая кислота (ОА) и ее производные – динофизистоксины (ДТХ) – являются представителями группы молекул, называемых поликетидами. Сложная структура этих молекул включает в себя несколько спирокеталей, а также конденсированные эфирные кольца. Окадаиновая кислота формируется из исходного фрагмента гликолата, обнаруженного в позициях 37 и 38, и все последующие атомы углерода в цепи происходят из ацетата. Поскольку синтез поликетидов аналогичен синтезу жирных кислот, в процессе удлинения цепи молекула может подвергаться восстановлению кетона, дегидратации и восстановлению олефина. Невыполнение одного или нескольких из этих трех этапов в сочетании с рядом необычных реакций обеспечивает формирование функциональности окадаиновой кислоты. Удаление и добавление атомов углерода в альфа- и бета-положениях составляют другие преобразования, присутствующие в биосинтезе окадаиновой кислоты. В синтезе Изобе молекула была разделена на 3 фрагмента по связям C14-C15 и C27-C28, что привело к образованию фрагментов A, B и C, которые были синтезированы отдельно. Затем фрагменты B и C были объединены, а после этого – с фрагментом A. Этот синтез включал 106 стадий, с самой длинной линейной последовательностью из 54 стадий. Предшественниками всех трех фрагментов были производные глюкозы, полученные из хирального пула. Спирокетали были получены из кето-диолов в качестве предшественников и, следовательно, формировались термически в кислой среде. Подобно синтезу Изобе, синтез Форсайта был направлен на сокращение числа стадий и увеличение потенциала для разработки аналогов на поздних этапах синтеза. Для этого Форсайт и соавторы разработали синтез, позволяющий вносить структурные изменения и устанавливать важные функциональные группы до объединения крупных фрагментов. Их полученный синтез имел выход 3% и включал 26 стадий в самой длинной линейной последовательности. Как и ранее, спирокетализация проводилась термодинамически путем добавления кислоты. После связывания ОА с белковым(и) фосфатазами происходит гиперфосфорилирование специфических белков в пораженной клетке, что, в свою очередь, снижает контроль над секрецией натрия и проницаемостью клетки для растворенных веществ. Исследована аффинность окадаиновой кислоты и ее производных к PP2A, и было показано, что единственным производным с более низкой константой диссоциации и, следовательно, более высокой аффинностью является DTX1, который оказался в 1,6 раза сильнее. Симптомы диарейного отравления моллюсками включают сильную диарею и сильные боли в животе, а также, реже, тошноту и рвоту, которые обычно возникают в течение 30 минут и не позднее 12 часов после употребления токсичных моллюсков. Кроме того, было показано, что молекула и ее аналоги обладают опухолепромоторным эффектом в двухстадийном канцерогенезе кожи мышей. В связи с этим изучалось влияние окадаиновой кислоты на болезнь Альцгеймера, СПИД, диабет и другие заболевания человека.
Okadaic acid (OA) and its derivatives, the dinophysistoxins (DTX), are members of a group of molecules called polyketides. The complex structure of these molecules include multiple spiroketals, along with fused ether rings. Okadaic acid is formed from a starter unit of glycolate, found at carbons 37 and 38, and all subsequent carbons in the chain are derived from acetate. Because polyketide synthesis is similar to fatty acid synthesis, during chain extension the molecule may undergo reduction of the ketone, dehydration, and reduction of the olefin. Failure to perform one of more of these three steps, combined with several unusual reactions is what allows for the formation of the functionality of okadaic acid. Carbon deletion and addition at the alpha and beta position comprise the other transformations present in the okadaic acid biosynthesis. In Isobe's synthesis, the molecule was broken into 3 pieces, along the C14 C15 bonds, and the C27 C28 bonds. This formed fragments A, B, and C, which were all synthesized separately, after which the B and C fragments were combined, and then combined with the A fragment. This synthesis contained 106 steps, with a longest linear sequence of 54 steps. The precursors to all three fragments were all glucose derivatives obtained from the chiral pool. Spiroketals were obtained from precursor ketone diols, and were therefore formed thermally in acid. Similar to Isobe's synthesis, the Forsyth synthesis sought to reduce the number of steps, and to increase potential for designing analogues late in the synthesis. To do this, Forsyth et al. designed the synthesis to allow for structural changes and installation of important functional groups before large pieces were joined. Their resulting synthesis was 3% yielding, with 26 steps in the longest linear sequence. As above, spiroketalization was performed thermodynamically with introduction of acid. Once OA binds to the phosphatase protein(s), it results in hyperphosphorylation of specific proteins within the afflicted cell, which in turn reduces control over sodium secretion and solute permeability of the cell. Affinity between okadaic acid and its derivatives and PP2A has been tested, and it was shown that the only derivative with a lower dissociation constant, and therefore higher affinity, was DTX1, which has been shown to be 1.6 times stronger. The symptoms for diarrhetic shellfish poisoning include intense diarrhea and severe abdominal pains, and rarely nausea and vomiting, and they tend to occur anytime between 30 minutes and at most 12 hours after consuming toxic shellfish. Furthermore, in two stage carcinogenesis of mouse skin, the molecule and its relatives have been shown to have tumor promoting effects. Because of this, the effects of okadaic acid on Alzheimer's, AIDS, diabetes, and other human diseases have been studied.