Окада қышқылы: құрамы, қасиеттері және теңіз өнімдеріндегі уыттану себептері
Okadaic acid
Окада құқызылы – динофлагелляттардың уы, теңіз шүмектерінде жиналады. Диареялық ұлулар уытының себебі, жасушаларға зиян келтіреді. Зерттеулер жүргізілуде.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Окада қышқылы, C44H68O13 – бірнеше динофлагеллят түрлерінің өндіретін уы, ол теңіз шүмектері мен моллюскаларда жинақалады. Диареялық моллюскалар улануының басты себептерінің бірі – окада қышқылы, ол нақты белок фосфатазаларын күшті түрде тежейді және жасушаларға түрлі зиянды әсер ететіні мәлім. Поликетид, C38 май қышқылының полиэфир туындысы – окада қышқылы және оның отбасы мүшелері динофлагеллят поликетид синтезі және жасуша өсуінде белок фосфатазаларының атқаратын рөліне байланысты көптеген биологиялық процестерді зерттеуге көмектесті.
Okadaic acid, C44H68O13, is a toxin produced by several species of dinoflagellates, and is known to accumulate in both marine sponges and shellfish. One of the primary causes of diarrhetic shellfish poisoning, okadaic acid is a potent inhibitor of specific protein phosphatases and is known to have a variety of negative effects on cells. A polyketide, polyether derivative of a C38 fatty acid, okadaic acid and other members of its family have shined light upon many biological processes both with respect to dinoflagellete polyketide synthesis as well as the role of protein phosphatases in cell growth.
Тарих
1961 жылы Нидерланды мен Лос-Лагоста пісірілген мидияларды жегеннен кейін асқазан-ішек тәртібінің бұзылуы туралы хабарлар пайда болды. Симптомдардың себебін анықтауға әрекеттер жасалды, бірақ олар нағыз кінәліні анықтаудың орнына, микропланктондық динофлагелляттардың бір түрін кінәлі деп көрсетті. Жапонияның солтүстік-шығысында паулония гүлдерінің маусымында теңіз өнімдерінің улануы мүмкін деген хабар бар еді. Осы ошақтан кейін жүргізілген зерттеулер көрсеткендей, осы мидиялар мен исілділердің уыттылығы маусым және шілде айларында пайда болып, күшейеді, ал тамыз және қазан айлары аралығында жоғалып кетеді. 1975 жылы Фудзисава фармацевтикалық компаниясы қара губканың, Halichondria okadai, экстрактының күшті цитотоксин екенін анықтады және оны Халихондрин А деп атады. 1981 жылы окада қышқылының құрылымы анықталды, ол Жапониядағы қара губкадан, Halichondria okadai (оның аты осы губкамен байланысты) және Флорида-Кейс аралдарындағы губкадан, Halichondria melanodocia, алынған. Окада қышқылы цитотоксикалық қасиеттерімен және алғашқы теңіз ионофоры ретінде танылуымен зерттеулерге түрткіс берді. DSP-нің улы себептерінің бірі – динофизистоксин 1 (DTX 1), оның өндірісіне қатысқан организмдердің бірі – Dinophysis fortii – аталды және бірнеше жылдан кейін химиялық құрамы жағынан окада қышқылына өте ұқсас екені анықталды, ал окада қышқылының өзі сол кезде DSP-ге қатысы бар екені анықталды.
As early as 1961, reports of gastrointestinal disorders following the consumption of cooked mussels appeared in both the Netherlands and Los Lagos. Attempts were made to determine the source of the symptoms, however they failed to elucidate the true culprit, instead implicating a species of microplanctonic dinoflagellates. In northeastern Japan, a legend had existed that during the season of paulownia flowers, shellfish can be poisonous. Studies following this outbreak showed that toxicity of these mussels and scallops appeared and increased during the months of June and July, and all but disappeared between August and October. Elsewhere in Japan, in 1975 Fujisawa pharmaceutical company observed that the extract of a black sponge, Halichondria okadai, was a potent cytotoxin, and was dubbed Halichondrine A. In 1981, the structure of one such toxin, okadaic acid, was determined after it was extracted from both the black sponge in Japan, Halichondria okadai, for which it was named, and a sponge in the Florida Keys, Halichondria melanodocia. Okadaic acid sparked research both for its cytotoxic feature and for being the first reported marine ionophore. One of the toxic culprits of DSP, dinophysistoxin 1 (DTX 1), named for one of the organisms implicated in its production, Dinophysis fortii, was compared to and shown to be very chemically similar to okadaic acid several years later, and okadaic acid itself was implicated in DSP around the same time.
Деривативтер
Окада қышқылы (ОА) және оның туындылары, динофизистоксиндер (DTX), поликетидтер деп аталатын молекулалар тобының құрамына кіреді. Бұл молекулалардың күрделі құрылымына біріккен эфир сақиналарымен қатар бірнеше спирокеталдар кіреді. Окада қышқылы 37 және 38 көміртектерінде орналасқан гликолаттың бастапқы бірлігінен түзіледі, ал тізбектегі барлық келесі көміртектер ацетаттан алынады. Поликетид синтезі май қышқылдары синтезіне ұқсас болғандықтан, тізбектің ұзартылуы кезінде молекула кетонның тотығуына, сусыздануына және олефиннің тотығуына ұшырауы мүмкін. Осы үш қадамның біреуін немесе одан да көпін орындамау, сондай-ақ бірнеше ерекше реакциялардың үйлесуі окада қышқылының функционалдығының қалыптасуына мүмкіндік береді. Окада қышқылының биосинтезіндегі басқа да өзгерістерге альфа және бета позицияларындағы көміртектердің жойылуы және қосылуы жатады. Изобе синтезінде молекула С14-С15 және С27-С28 байланыстары бойынша 3 бөлікке бөлінді. Бұл А, В және С фрагменттерін құрады, олардың барлығы жеке синтезделді, содан кейін В және С фрагменттері біріктірілді, одан кейін А фрагментімен біріктірілді. Бұл синтезде 106 қадам бар, ал ең ұзын сызықтық тізбек 54 қадамды құрайды. Үш фрагменттің де прекурсорлары хиральдық қоймадан алынған глюкоза туындылары болды. Спирокеталдар прекурсор кетон диолдарынан алынды, сондықтан олар қышқыл ортада термиялық жолмен қалыптасты. Изобе синтезіне ұқсас, Форсайт синтезі қадамдар санын азайтуға және синтездің соңғы кезеңінде аналогтарды жобалау мүмкіндігін арттыруға бағытталды. Осы мақсатта Форсайт және авторлар тобы синтезді үлкен бөліктер біріктірілгенге дейін құрылымдық өзгерістерге және маңызды функционалдық топтарды орнатуға мүмкіндік беретіндей етіп жобалады. Олардың синтезі ең ұзын сызықтық тізбекте 26 қадамнан тұратын 3% шығымдылықты құрады. Жоғарыда айтылғандай, спирокетализация қышқылдың қосылуымен термодинамикалық жолмен жүзеге асырылды. ОА фосфатаза ақуызына байланысқанда, бұл зардап шеккен жасушадағы белгілі бір ақуыздардың гиперфосфорилирленуіне әкеледі, бұл өз кезегінде натрийдің секрециясын бақылауды және жасушаның ерітінділерге өткізгіштігін төмендетеді. Окада қышқылы мен оның туындыларының PP2A-мен арасындағы байланыс күші зерттелді, және диссоциация тұрақтылығы төмен, демек байланыс күші жоғары бірден-бір туынды DTX1 екені көрсетілді, ол 1,6 есе күштірек. Диареялық моллюскалардың улануының симптомдарына қатаң диарея және қатты ішкі ауырулар, сирек жағдайларда жүрек айну және құсу кіреді, және олар улы моллюскаларды тұтынудан кейін 30 минуттан 12 сағатқа дейін кез келген уақытта пайда болуы мүмкін. Сонымен қатар, егешқұйрықтың екі сатылы канцерогенезінде молекула мен оның туыстары ісікке ынталандыратын әсерге ие екені көрсетілді. Осы себепті, Окада қышқылының Альцгеймер, ЖИТС, қант диабеті және басқа да адам ауруларына тигізетін әсері зерттелді.
Okadaic acid (OA) and its derivatives, the dinophysistoxins (DTX), are members of a group of molecules called polyketides. The complex structure of these molecules include multiple spiroketals, along with fused ether rings. Okadaic acid is formed from a starter unit of glycolate, found at carbons 37 and 38, and all subsequent carbons in the chain are derived from acetate. Because polyketide synthesis is similar to fatty acid synthesis, during chain extension the molecule may undergo reduction of the ketone, dehydration, and reduction of the olefin. Failure to perform one of more of these three steps, combined with several unusual reactions is what allows for the formation of the functionality of okadaic acid. Carbon deletion and addition at the alpha and beta position comprise the other transformations present in the okadaic acid biosynthesis. In Isobe's synthesis, the molecule was broken into 3 pieces, along the C14 C15 bonds, and the C27 C28 bonds. This formed fragments A, B, and C, which were all synthesized separately, after which the B and C fragments were combined, and then combined with the A fragment. This synthesis contained 106 steps, with a longest linear sequence of 54 steps. The precursors to all three fragments were all glucose derivatives obtained from the chiral pool. Spiroketals were obtained from precursor ketone diols, and were therefore formed thermally in acid. Similar to Isobe's synthesis, the Forsyth synthesis sought to reduce the number of steps, and to increase potential for designing analogues late in the synthesis. To do this, Forsyth et al. designed the synthesis to allow for structural changes and installation of important functional groups before large pieces were joined. Their resulting synthesis was 3% yielding, with 26 steps in the longest linear sequence. As above, spiroketalization was performed thermodynamically with introduction of acid. Once OA binds to the phosphatase protein(s), it results in hyperphosphorylation of specific proteins within the afflicted cell, which in turn reduces control over sodium secretion and solute permeability of the cell. Affinity between okadaic acid and its derivatives and PP2A has been tested, and it was shown that the only derivative with a lower dissociation constant, and therefore higher affinity, was DTX1, which has been shown to be 1.6 times stronger. The symptoms for diarrhetic shellfish poisoning include intense diarrhea and severe abdominal pains, and rarely nausea and vomiting, and they tend to occur anytime between 30 minutes and at most 12 hours after consuming toxic shellfish. Furthermore, in two stage carcinogenesis of mouse skin, the molecule and its relatives have been shown to have tumor promoting effects. Because of this, the effects of okadaic acid on Alzheimer's, AIDS, diabetes, and other human diseases have been studied.