Сополимер молочной и гликолевой кислот (PLGA) и его свойства.

Введение

Кополимер с различным соотношением полилактида и полигликолида.

PLGA, PLG или поли(лактид-ко-гликолид) (CAS: ) – это сополимер, который используется во множестве терапевтических устройств, одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), благодаря своей биоразлагаемости и биосовместимости. PLGA синтезируется посредством сополимеризации с раскрытием цикла двух различных мономеров – циклических димеров (1,4-диоксан-2,5-дионов) гликолиевой и молочной кислот. Полимеры могут быть синтезированы как случайные или блочные сополимеры, что придает им дополнительные свойства. К распространенным катализаторам, используемым при получении этого полимера, относятся 2-этилгексаноат олова(II), алкоксиды олова(II) или изопропоксид алюминия. В процессе полимеризации последовательные мономерные звенья (гликолиевой или молочной кислоты) соединяются в PLGA посредством сложноэфирных связей, в результате чего образуется линейный алифатический полиэстер.

Кополимер

В зависимости от соотношения лактида к гликолиду, используемого для полимеризации, можно получить различные формы PLGA: они обычно идентифицируются по молярному соотношению используемых мономеров (например, PLGA 75:25 обозначает сополимер, состав которого составляет 75% молочной кислоты и 25% гликолевой кислоты). Кристалличность ПЛГА варьируется от полностью аморфной до полностью кристаллической в зависимости от блочной структуры и молярного соотношения. ПЛГА обычно демонстрирует температуру стеклования в диапазоне 40–60 °C. PLGA может растворяться в широком диапазоне растворителей, в зависимости от состава. Полимеры с высоким содержанием лактида могут быть растворены с использованием хлорированных растворителей, в то время как материалы с высоким содержанием гликолида требуют использования фторированных растворителей, таких как HFIP. PLGA разлагается посредством гидролиза его сложноэфирных связей в присутствии воды. Показано, что время, необходимое для деградации PLGA, связано с соотношением мономеров, используемых в производстве: чем выше содержание гликолидных звеньев, тем меньше время, необходимое для деградации по сравнению с материалами, преимущественно содержащими лактид. Исключением из этого правила является сополимер с соотношением мономеров 50:50, который демонстрирует наиболее быстрое разложение (около двух месяцев). Кроме того, полимеры, концевые группы которых закрыты эфирами (в отличие от свободной карбоновой кислоты), демонстрируют более длительный период полураспада. Эта гибкость в деградации делает его удобным для изготовления многих медицинских устройств, таких как трансплантаты, швы, имплантаты, протезы, хирургические плёнки, микро- и наночастицы. PLGA подвергается гидролизу в организме с образованием исходных мономеров: молочной и гликолевой кислот. Эти два мономера при нормальных физиологических условиях являются побочными продуктами различных метаболических путей в организме. Молочная кислота метаболизируется в цикле трикарбоновых кислот и выводится в виде углекислого газа и воды. Гликолевая кислота метаболизируется аналогичным образом и также выводится через почки. Организм также может метаболизировать оба мономера, при этом в случае гликолевой кислоты образуется небольшое количество токсичной щавелевой кислоты, однако количество, образующееся при типичном применении, незначительно, и системная токсичность, связанная с использованием PLGA в качестве биоматериала, минимальна. Однако сообщалось, что кислотный распад PLGA снижает локальный pH до уровня, достаточного для создания автокаталитической среды. Показано, что pH внутри микросферы может становиться таким же кислым, как pH 1,5.

Depending on the ratio of lactide to glycolide used for the polymerization, different forms of PLGA can be obtained: these are usually identified in regard to the molar ratio of the monomers used (e. g. PLGA 75:25 identifies a copolymer whose composition is 75% lactic acid and 25% glycolic acid). The crystallinity of PLGAs will vary from fully amorphous to fully crystalline depending on block structure and molar ratio. PLGAs typically show a glass transition temperature in the range of 40 60 °C. PLGA can be dissolved by a wide range of solvents, depending on composition. Higher lactide polymers can be dissolved using chlorinated solvents whereas higher glycolide materials will require the use of fluorinated solvents such as HFIP. PLGA degrades by hydrolysis of its ester linkages in the presence of water. It has been shown that the time required for degradation of PLGA is related to the monomers' ratio used in production: the higher the content of glycolide units, the lower the time required for degradation as compared to predominantly lactide materials. An exception to this rule is the copolymer with 50:50 monomers' ratio which exhibits the faster degradation (about two months). In addition, polymers that are end capped with esters (as opposed to the free carboxylic acid) demonstrate longer degradation half lives. This flexibility in degradation has made it convenient for fabrication of many medical devices, such as, grafts, sutures, implants, prosthetic devices, surgical sealant films, micro and nanoparticles. PLGA undergoes hydrolysis in the body to produce the original monomers: lactic acid and glycolic acid. These two monomers under normal physiological conditions, are by products of various metabolic pathways in the body. Lactic acid is metabolized in the tricarboxylic acid cycle and eliminated via carbon dioxide and water. Glycolic acid is metabolized in the same way, and also excreted through the kidney. The body also can metabolize the two monomers, which in the case of glycolic acid produces small amounts of the toxic oxalic acid, though the amounts produced from typical applications are minuscule and there is minimal systemic toxicity associated with using PLGA for biomaterial applications. However, it has been reported that the acidic degradation of PLGA reduces the local pH low enough to create an autocatalytic environment. It has been shown that the pH inside a microsphere can become as acidic as pH 1.5.

Биосовместимость

В целом, PLGA считается достаточно биосовместимым. Его высокая биосовместимость обусловлена его составом, происходящим из ферментации молочной и гликолевой кислот из сахаров, что делает их экологически безопасными и менее реакционноспособными в организме. PLGA также разлагается на нетоксичные и нереакционноспособные продукты, что делает его весьма полезным для различных медицинских и фармацевтических применений. Биосовместимость PLGA была протестирована как in vivo, так и in vitro. Биосовместимость этого полимера обычно определяется продуктами его распада, а также скоростью распада на эти продукты. PLGA распадается посредством фермента, известного как эстераза, который образует молочную и гликолевую кислоты. Эти кислоты затем подвергаются циклу Кребса и расщепляются до углекислого газа и воды. Эти побочные продукты затем выводятся из организма посредством клеточного дыхания и пищеварения. Хотя побочные продукты обычно не накапливаются в организме, в некоторых случаях эти побочные продукты (молочная и гликолевая кислоты) могут быть опасны для организма при накоплении в высоких локальных концентрациях. Также возможно образование небольших фрагментов полимера в процессе распада, что может вызывать иммунный ответ со стороны макрофагов. Эти нежелательные эффекты можно уменьшить, используя более низкие концентрации полимера, чтобы он естественным образом высвобождался по всему организму. Важным фактором, влияющим на биосовместимость PLGA, является место имплантации или размещения полимера в организме. Иммунный ответ организма может различаться в зависимости от места размещения полимера. Например, в системах доставки лекарств (DDS) имплантаты PLGA и PLA с большой площадью поверхности и малым объемом инъекции могут повысить вероятность иммунного ответа при распаде полимера в организме.

Биоразлагаемость

Биоразложение ПЛГА делает его полезным во многих областях медицины. ПЛГА подвергается объемной деградации, при которой катализатор, такой как вода, внедряется в матрицу полимера. PLGA с соотношением лактида к гликолиду 75:25 может быть изготовлен в виде микросфер, которые разлагаются посредством объемной эрозии. Синтетическая барьерная мембрана используется, в частности, в стоматологических имплантатах, а также для направленной регенерации тканей (GTR) и направленной регенерации костной ткани (GBE). Некоторые из них являются биоразлагаемыми мембранами, другие – нет, и обычно связаны с большим количеством хирургических осложнений. В целом, эти мембраны важны для обеспечения биосовместимости, биобезопасности, барьерной функции и механических свойств имплантата. Они также обычно обладают биоактивностью, способствуя регенерации тканей вокруг места имплантации. Lupron Depot: это система доставки лекарственного средства, которая помогает лечить рак предстательной железы и используется для лечения других подобных видов рака. Он также известен как лейпрорелин или лейпролид. ПЛГА используется в качестве ключевого компонента этого препарата в форме микрочастиц для доставки лекарственного средства в организм в течение периода от 1 недели до 6 месяцев. Этот препарат обычно используется как альтернатива лучевой терапии и считается достаточно эффективным, поскольку снижает уровень тестостерона в организме, замедляя прогрессирование рака. Этот препарат имеет множество побочных эффектов, включая потерю мышечной массы, приливы, усталость, остеопороз, рост ткани молочной железы и многие другие. Профилактическое введение: это профилактическое медицинское обслуживание, предназначенное для предотвращения инфекций или других заболеваний. Одним из примеров профилактического введения с использованием ПЛГА является антибиотик ванкомицин, который обычно вводят после операции на головном мозге для предотвращения инфекций, вызванных бактериями, включая Staphylococcus aureus.