Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Белки с антиангиогенными свойствами. Растворимая тирозинкиназа, подобная fms (sFlt 1 или sVEGFR 1) – это белок тирозинкиназы с антиангиогенными свойствами. Являясь немембранным вариантом сплайсинга рецептора VEGF 1 (Flt 1), sFlt 1 связывает ангиогенные факторы VEGF (фактор роста эндотелия сосудов) и PlGF (плацентарный фактор роста), снижая рост кровеносных сосудов за счет уменьшения концентрации свободного VEGF и PlGF. У человека sFlt 1 играет важную роль в регуляции формирования кровеносных сосудов в различных тканях, включая почки, роговицу и матку. Аномально высокие уровни sFlt 1 вовлечены в патогенез преэклампсии.
Protein with antiangiogenic properties
Soluble fms like tyrosine kinase 1 (sFlt 1 or sVEGFR 1) is a tyrosine kinase protein with antiangiogenic properties. A non membrane associated splice variant of VEGF receptor 1 (Flt 1), sFlt 1 binds the angiogenic factors VEGF (vascular endothelial growth factor) and PlGF (placental growth factor), reducing blood vessel growth through reduction of free VEGF and PlGF concentrations. In humans, sFlt 1 is important in the regulation of blood vessel formation in diverse tissues, including the kidneys, cornea, and uterus. Abnormally high levels of sFlt 1 have been implicated in the pathogenesis of preeclampsia.
Структура
sFlt 1 – это укороченная форма рецептора VEGF Flt 1. Хотя sFlt 1 содержит внеклеточный домен, идентичный таковому у Flt 1, ему не хватает как трансмембранного, так и внутриклеточного доменов, присутствующих в Flt 1. Вместо этого sFlt 1 содержит новую 31-аминокислотную последовательность на C-конце. sFlt 1 состоит из 6 иммуноглобулиноподобных доменов, с участком связывания VEGF и PIGF, расположенным во втором домене от N-конца. Последовательность из 10 основных аминокислот формирует участок связывания антикоагулянта гепарина в третьем домене от N-конца. sFlt 1 имеет изоэлектрическую точку 9,51, что придает белку положительный заряд при физиологическом pH.
sFlt 1 is a truncated form of the VEGF receptor Flt 1. Though sFlt 1 contains an extracellular domain identical to that of Flt 1, it lacks both the transmembrane and intercellular domains present in Flt 1. Instead, sFlt 1 contains a novel 31 amino acid C terminal sequence. sFlt 1 is composed of 6 immunoglobulin like domains, with a binding site for VEGF and PIGF within the second domain from the N terminus. A sequence of 10 basic amino acids form a binding site for the anticoagulant heparin in the third domain from the N terminus. sFlt 1 has a pI of 9.51, giving the protein a positive charge at physiological pH.
Биологическая функция
Поскольку sFlt 1 лишен трансмембранного домена, который обычно закрепляет рецепторы тирозинкиназы в клеточной мембране, sFlt 1 свободно циркулирует в кровотоке и, следовательно, может перемещаться из ткани, в которой он изначально секретируется, в другие части тела.
Because sFlt 1 lacks the transmembrane domain that typically embeds tyrosine kinase receptors in the cell membrane, sFlt 1 travels freely in the blood circulation, and thus can travel from the tissue in which it is originally secreted to other areas of the body.
Теория преэклампсии с плацентарным фактором
Преэклампсия – это состояние, специфичное для беременности, характеризующееся материнской гипертензией и протеинурией после 20-й недели гестации. В частности, инвазивные цитотрофобласты осуществляют эту трансформацию путем снижения экспрессии молекул адгезии, характерных для эпителиальных клеток, и повышения экспрессии молекул адгезии, характерных для эндотелиальных клеток, в процессе, известном как псевдоваскулогенез. У пациенток с преэклампсией эта артериальная трансформация неполная, поскольку цитотрофобласты не способны полностью переключить паттерн экспрессии молекул адгезии на эндотелиальный тип. Баланс про- и антиангиогенных факторов и их рецепторов, включая VEGF A, PIGF, Flt1 и sFlt1, предположительно опосредует этот процесс. Экспрессия sFlt1 стимулируется гипоксическими условиями. При нормальной беременности плацента развивается в гипоксической среде, что приводит к 20-кратному увеличению экспрессии sFlt1. У пациенток с ранней преэклампсией это увеличение, по оценкам, может быть в 43 раза более выраженным и может быть обусловлено плохим маточным кровотоком, приводящим к более выраженной локальной гипоксии. Ингибирование сигналинга оксида азота также связано с повышением уровня sFlt1 в сыворотке крови в модели преэклампсии на крысах; этот стимул может представлять собой вторичный фактор, способствующий динамике sFlt1 при преэклампсии у людей. Помимо краткосрочной регуляции уровнями кислорода и оксида азота, генетические различия также влияют на сплайсинг гена Flt1 и, как следствие, на уровни экспрессии sFlt1. У женщин с анамнезом преэклампсии повышенные уровни sFlt1 в сыворотке крови сохраняются до 18 месяцев после родов, что указывает на генетическую основу экспрессии sFlt1, независимую от факторов, связанных с беременностью.
Preeclampsia is a pregnancy specific condition characterized by maternal hypertension and proteinuria after the 20th week of gestation. Specifically, invading cytotrophoblasts achieve this change by down regulating the expression of adhesion molecules characteristic of epithelial cells and up regulating the expression of adhesion molecules characteristic of endothelial cells in a process known as pseudovasculogenesis. In preeclamptic patients, this arterial transformation is incomplete, as cytotrophoblasts fail to completely switch their adhesion molecule expression pattern to an endothelial form. The balance of pro and anti angiogenic factors and their receptors, including VEGF A, PIGF, Flt1, and sFlt1, is thought to mediate this process. Expression of sFlt 1 is stimulated by hypoxic conditions. In healthy pregnancies, the placenta develops in a hypoxic environment, leading to a 20 fold increase in sFlt 1 expression. In early onset preeclamptic patients, this increase is estimated to be up to 43 times more pronounced, and may be spurred by conditions of poor uterine profusion leading to more severe local hypoxia. Inhibition of nitric oxide signaling has also been associated with elevation of serum sFlt 1 in a rat model of preeclampsia; this stimulus may represent a secondary factor contributing to sFlt 1 trends in human preeclampsia as well. In addition to short term regulation by oxygen and nitric oxide levels, genetic differences also influence Flt 1 gene splicing and resulting sFlt 1 expression levels. Women with histories of preeclampsia continue to show elevated serum levels of sFlt 1 up to 18 months postpartum, suggesting a genetic basis of sFlt 1 expression independent of pregnancy related stimuli.
Клиническое значение
Концентрации PlGF и sFlt 1, измеренные иммуноанализом в крови матери, улучшают прогностические возможности при преэклампсии, которая обычно диагностируется исключительно на основании клинических симптомов, протеинурии и допплеровской веллоциметрии маточной артерии. Важно отметить, что повышение sFlt 1 и снижение PlGF и VEGF могут быть обнаружены как минимум за пять недель до развития преэкламптических симптомов, что потенциально способствует более ранней диагностике и лечению. Изменения sFlt 1 наиболее точно предсказывают развитие ранней преэклампсии; случаи преэклампсии, возникающие в поздние сроки беременности, обычно сопровождаются лишь небольшим снижением PlGF. Кроме того, чувствительность и специфичность тестирования sFlt 1 обычно считаются недостаточно высокими для использования в качестве эффективного предиктора преэклампсии. Участие sFlt 1 в патогенезе преэклампсии может объяснить некоторые демографические тенденции в заболеваемости этим состоянием. Ген Flt 1/sFlt 1 человека расположен на 13q12; связь трисомии 13 плода с более высокой частотой преэклампсии теоретически может быть объяснена наличием дополнительной копии гена. Кроме того, у первородящих женщин наблюдаются более высокие исходные уровни sFlt 1, что потенциально может объяснить более высокую частоту преэклампсии среди женщин, впервые беременных.
PlGF and sFlt 1 concentrations measured by immunoassay in maternal blood improve the prognostic possibilities in preeclampsia, which is typically diagnosed solely on the basis of clinical symptoms, proteinuria, and uterine artery Doppler velocimetry. Notably, increases in sFlt 1 and decreases in PIGF and VEGF can be detected at least five weeks before the onset of preeclamptic symptoms, potentially facilitating earlier diagnosis and treatment. sFlt 1 changes are most predictive of early onset preeclampsia; cases of preeclampsia incident late in pregnancy typically are accompanied only by small decreases in PIGF. Additionally, sensitivity and specificity of sFlt 1 testing is generally considered too low to enable it to serve as an effective predictor of preeclampsia. sFlt 1 involvement in the pathogenesis of preeclampsia may explain several demographic trends in incidence of the condition. The human Flt 1/sFlt 1 gene is located at 13q12; the association of fetal trisomy 13 with higher rates of preeclampsia could theoretically be explained by the additional copy of the gene. Additionally, primiparous women have higher baseline levels of sFlt 1, a trend which could potentially explain the higher incidence of preeclampsia among first time mothers.