Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Ген, кодирующий человеческий белок, расположен на 9-й хромосоме.
Human protein coding gene on chromosome 9
Тирозинпротеинкиназа ABL1, также известная как ABL1, – это белок, который у человека кодируется геном ABL1 (ранее обозначался как ABL), расположенным на 9-й хромосоме. Обозначение c-Abl иногда используется для версии гена, встречающейся в геноме млекопитающих, а v-Abl – для вирусного гена, который был впервые выделен из вируса мышиной лейкемии Абельсона.
Tyrosine protein kinase ABL1 also known as ABL1 is a protein that, in humans, is encoded by the ABL1 gene (previous symbol ABL) located on chromosome 9. c Abl is sometimes used to refer to the version of the gene found within the mammalian genome, while v Abl refers to the viral gene, which was initially isolated from the Abelson murine leukemia virus.
Функция
Протоонкоген ABL1 кодирует цитоплазматический и ядерный белок тирозинкиназу, вовлеченный в процессы дифференцировки клеток, деления клеток, клеточной адгезии и ответ на стресс, такой как репарация ДНК. Активность белка ABL1 негативно регулируется его SH3 доменом, а делеция SH3 домена превращает ABL1 в онкоген. Транслокация t(9;22) приводит к слиянию генов BCR и ABL1 "голова к хвосту", формируя ген слияния, который обнаруживается во многих случаях хронического миелолейкоза. Способность ABL1 тирозинкиназы, повсеместно экспрессирующейся в клетках, связывать ДНК регулируется фосфорилированием, опосредованным CDC2, что указывает на участие ABL1 в регуляции клеточного цикла. Ген ABL1 экспрессируется в виде мРНК-транскриптов размером 6 или 7 кб, с альтернативно сплайсированными первыми экзонами, соединяющимися с общими экзонами 2–11.
The ABL1 proto oncogene encodes a cytoplasmic and nuclear protein tyrosine kinase that has been implicated in processes of cell differentiation, cell division, cell adhesion, and stress response such as DNA repair. Activity of ABL1 protein is negatively regulated by its SH3 domain, and deletion of the SH3 domain turns ABL1 into an oncogene. The t(9;22) translocation results in the head to tail fusion of the BCR and ABL1 genes, leading to a fusion gene present in many cases of chronic myelogenous leukemia. The DNA binding activity of the ubiquitously expressed ABL1 tyrosine kinase is regulated by CDC2 mediated phosphorylation, suggesting a cell cycle function for ABL1. The ABL1 gene is expressed as either a 6 or a 7 kb mRNA transcript, with alternatively spliced first exons spliced to the common exons 2–11.
Клиническое значение
Мутации в гене ABL1 ассоциированы с хроническим миелолейкозом (ХМЛ). При ХМЛ ген активируется в результате транслокации в ген BCR (область разрыва хромосомы) на 22-й хромосоме. Этот новый ген слияния, BCR-ABL, кодирует нерегулируемую тирозинкиназу, направленную в цитоплазму, которая позволяет клеткам пролиферировать без контроля со стороны цитокинов. Это, в свою очередь, способствует злокачественному перерождению клетки. Данный ген участвует в образовании гена слияния с геном BCR в хромосоме Филадельфии – характерной аномалии при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) и, реже, при некоторых других формах лейкемии. Транскрипт BCR-ABL кодирует тирозинкиназу, которая активирует медиаторы системы регуляции клеточного цикла, приводя к клональному миелопролиферативному заболеванию. Белок BCR-ABL может быть ингибирован различными малыми молекулами. Одним из таких ингибиторов является мезилат иматиниба, который блокирует домен тирозинкиназы и подавляет влияние BCR-ABL на клеточный цикл. Ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL второго поколения также находятся в разработке для ингибирования мутантов BCR-ABL, устойчивых к иматинибу.
Mutations in the ABL1 gene are associated with chronic myelogenous leukemia (CML). In CML, the gene is activated by being translocated within the BCR (breakpoint cluster region) gene on chromosome 22. This new fusion gene, BCR ABL, encodes an unregulated, cytoplasm targeted tyrosine kinase that allows the cells to proliferate without being regulated by cytokines. This, in turn, allows the cell to become cancerous. This gene is a partner in a fusion gene with the BCR gene in the Philadelphia chromosome, a characteristic abnormality in chronic myelogenous leukemia (CML) and rarely in some other leukemia forms. The BCR ABL transcript encodes a tyrosine kinase, which activates mediators of the cell cycle regulation system, leading to a clonal myeloproliferative disorder. The BCR ABL protein can be inhibited by various small molecules. One such inhibitor is imatinib mesylate, which occupies the tyrosine kinase domain and inhibits BCR ABL's influence on the cell cycle. Second generation BCR ABL tyrosine kinase inhibitors are also under development
to inhibit BCR ABL mutants resistant to imatinib.
Регулирование
Существуют некоторые данные, свидетельствующие о том, что экспрессия Abl регулируется микроРНК miR-203.
There is some evidence that the expression of Abl is regulated by the microRNA miR 203.