Введение

Семейство воскообразных липидных молекул

Церамиды – это семейство воскообразных липидных молекул. Церамид состоит из сфингозина и жирной кислоты, соединенных амидной связью. Церамиды содержатся в высоких концентрациях в клеточной мембране эукариотических клеток, поскольку они являются липидными компонентами, составляющими сфингомиелин – один из основных липидов липидного бислоя. Вопреки прежним представлениям о том, что церамиды и другие сфинголипиды в клеточной мембране выполняют лишь поддерживающую структурную функцию, церамид может участвовать в различных процессах клеточной сигнализации, например, в регуляции дифференцировки, пролиферации и запрограммированной клеточной гибели (апоптоза). Слово «церамид» происходит от латинских слов cera (воск) и amide. Церамид является компонентом верникса казеозуса – воскообразного или напоминающего сыр белого вещества, покрывающего кожу новорожденных младенцев.

Пути синтеза керамида

Существует три основных пути образования керамида. Во-первых, путь сфингомиелиназы использует фермент для расщепления сфингомиелина в клеточной мембране и высвобождения керамида. Во-вторых, de novo путь синтезирует керамид из менее сложных молекул. В-третьих, в "пути утилизации" сфинголипиды, расщеплённые до сфингозина, повторно используются посредством ацилирования для образования керамида.

Гидролиз сфингомиелина

Гидролиз сфингомиелина катализируется ферментом сфингомиелиназой. Поскольку сфингомиелин является одним из четырех основных фосфолипидов, содержащихся в плазматической мембране клеток, этот способ образования керамида указывает на то, что клеточная мембрана является мишенью внеклеточных сигналов, запускающих запрограммированную клеточную гибель. Исследования показывают, что при воздействии ионизирующего излучения, вызывающего апоптоз в некоторых клетках, излучение приводит к активации сфингомиелиназы в клеточной мембране и, как следствие, к образованию керамида.

Снова

Синтез керамида de novo начинается с конденсации пальмитата и серина с образованием 3-кетодигидросфингозина. Эта реакция катализируется ферментом серин-пальмитоилтрансферазой и является лимитирующей стадией этого пути. Далее 3-кетодигидросфингозин восстанавливается до дигидросфингозина, за которым следует ацилирование ферментом (дигидро)керамид-синтазой с образованием дигидроцерамида. Заключительная реакция, приводящая к образованию керамида, катализируется дигидрокерамидной десатуразой. Синтез керамида de novo происходит в эндоплазматическом ретикулуме. Затем керамид транспортируется в аппарат Гольджи либо посредством везикулярного транспорта, либо белком-переносчиком керамида CERT. Попав в аппарат Гольджи, керамид может быть далее метаболизироваться в другие сфинголипиды, такие как сфингомиелин и комплексные гликосфинголипиды.

Спасательный путь

Конститутивная деградация сфинголипидов и гликосфинголипидов происходит в кислых подклеточных компартментах – поздних эндосомах и лизосомах – с конечной целью образования сфингозина. В случае гликосфинголипидов, экзогидролазы, действующие при оптимальном кислом pH, вызывают ступенчатое высвобождение моносахаридных звеньев с концов олигосахаридных цепей, оставляя лишь сфингозиновый фрагмент молекулы, который затем может участвовать в образовании керамидов. Керамид может быть далее гидролизован кислой керамидазой с образованием сфингозина и свободной жирной кислоты, которые, в отличие от керамида, способны покидать лизосому. Длинноцепочечные сфингоидные основания, высвобождаемые из лизосомы, могут затем вновь включаться в пути синтеза керамида и/или сфингозина-1-фосфата. Путь спасения повторно использует длинноцепочечные сфингоидные основания для образования керамида посредством действия керамидсинтазы. Таким образом, члены семейства керамидсинтаз, вероятно, захватывают свободный сфингозин, высвобождаемый из лизосомы, на поверхности эндоплазматической сети или в мембранах, связанных с эндоплазматической сетью. По оценкам, путь спасения обеспечивает от 50% до 90% биосинтеза сфинголипидов.

Патология

В качестве биоактивного липида, керамид вовлечен в широкий спектр физиологических функций, включая апоптоз, остановку роста клеток, дифференцировку, клеточное старение, миграцию и адгезию клеток. Ряд различных керамидов эффективно предсказывают основные неблагоприятные сердечно-сосудистые события (MACE), в частности C16:0, C18:0 и C24:1, хотя C24:0 демонстрирует обратную зависимость. Показано, что потребление насыщенных жиров с пищей повышает уровень керамида в сыворотке крови и увеличивает инсулинорезистентность. Ненасыщенные жиры не оказывают подобного эффекта. Агрегация холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) керамидом приводит к удержанию ЛПНП в стенках артерий, что способствует развитию атеросклероза. Керамиды вызывают эндотелиальную дисфункцию, активируя протеинфосфатазу 2A (PP2A). В митохондриях керамид подавляет цепь переноса электронов и индуцирует образование реактивных видов кислорода.

Апоптоз

Одна из наиболее изученных ролей керамида связана с его функцией как проапоптотической молекулы. Апоптоз, или запрограммированная клеточная смерть типа I, необходим для поддержания нормального клеточного гомеостаза и является важным физиологическим ответом на многие виды клеточного стресса. Накопление керамида наблюдается после обработки клеток различными апоптотическими агентами, включая ионизирующее излучение, ультрафиолетовый свет, TNF-альфа и химиотерапевтические препараты. Это указывает на участие керамида в биологических ответах на все эти агенты. Благодаря своим апоптоз-индуцирующим эффектам в отношении раковых клеток, керамид получил название "липида, подавляющего опухоли". Ряд исследований был направлен на уточнение конкретной роли керамида в процессах клеточной гибели, и некоторые данные свидетельствуют о том, что керамид действует выше по течению от митохондрий, запуская апоптоз. Однако, из-за противоречивости и неоднородности результатов исследований, посвященных роли керамида в апоптозе, механизм, посредством которого этот липид регулирует апоптоз, остается неясным.

Кожа

Роговой слой – это самый внешний слой эпидермиса. Он состоит из терминально дифференцированных и энуклеированных корнеоцитов, расположенных в липидном матриксе, подобно "кирпичам и раствору". Вместе с холестерином и свободными жирными кислотами керамиды формируют липидный "раствор" – водонепроницаемый барьер, предотвращающий испарительную потерю воды. Как общее правило, липидный матрикс эпидермиса состоит из эквимолярной смеси керамидов (~50% по весу), холестерина (~25% по весу) и свободных жирных кислот (~15% по весу), а также меньших количеств других липидов. Липидный барьер также защищает от проникновения микроорганизмов. Повышенный уровень керамидов может вызывать инсулинорезистентность, ингибируя способность инсулина активировать путь передачи сигнала инсулина и/или посредством активации JNK.

Сродственные заболевания

При метаболическом заболевании – комбинированной малоновой и метилмалоновой ацидурии (CMAMMA), вызванной дефектом ACSF3, наблюдается резкое изменение состава комплексных липидов вследствие нарушения митохондриального синтеза жирных кислот (mtFAS). Например, концентрация сфингомиелина заметно повышается, а концентрация керамидов пропорционально снижается. Керамиды также используются в косметических продуктах, таких как некоторые мыла, шампуни, кремы для кожи и солнцезащитные средства. Кроме того, керамиды исследуются как потенциальное терапевтическое средство для лечения рака.

Церамид в бактериях

Керамид редко встречается у бактерий. Однако бактерии семейства Sphingomonadaceae содержат его.

Керамид фосфоэтаноламины

Керамидфосфоэтаноламин (CPE) — это сфинголипид, состоящий из керамида и фосфоэтаноламиновой головной группы. CPE является основным классом сфинголипидов у некоторых беспозвоночных, например, у представителей рода Drosophila. В отличие от этого, клетки млекопитающих содержат лишь небольшое количество CPE.