Введение

Тубокурарин (также известный как d-тубокурарин или DTC) — токсичный бензилизохинолиновый алкалоид, исторически известный применением в качестве стрелочного яда. В середине 1900-х годов он использовался в сочетании с анестетиком для обеспечения расслабления скелетных мышц во время хирургических операций или при искусственной вентиляции легких. Более безопасные альтернативы, такие как цисатракурий и рокуроний, в значительной степени заменили его в качестве вспомогательного средства при клинической анестезии, и в настоящее время он используется редко.

История

Тубокурарин – это природный монокватернарный алкалоид, получаемый из коры растения Chondrodendron tomentosum семейства Мениспермовые, южноамериканской лианы, известной европейцам со времен испанского завоевания Южной Америки. Коренные народы Южной Америки использовали кураре как источник яда для стрел при охоте на животных, и впоследствии могли употреблять в пищу мясо этих животных, не испытывая никаких негативных последствий, поскольку тубокурарин плохо проникает через слизистые оболочки. Таким образом, тубокурарин эффективен только при парентеральном введении, что было продемонстрировано Бернаром, который также установил, что место его действия – нейромышечное соединение. Вирхов и Мунтер подтвердили, что парализующее действие ограничивается скелетными мышцами.

Этимология

Слово «кураре» происходит от названия яда для стрел, употребляемого коренными народами Южной Америки – ourare. Вероятно, начальный слог произносился с выраженным гортанным смычным звуком. Тубокурарин получил свое название, поскольку некоторые растительные экстракты, известные как кураре, хранились и затем отправлялись в Европу в бамбуковых трубках. Аналогично, кураре, хранившееся в контейнерах из калабаша, называли калабаш-кураре, хотя обычно это был экстракт не из Chondrodendron, а из вида Strychnos S. toxifera, содержащий другой алкалоид – токсиферин. Кураре в целом представляло собой смесь экстрактов из различных родов семейств Menispermaceae и Strychnaceae. Раннее предложенная трехчастная классификация на «трубный», «калабашный» и «горшковый» кураре вскоре оказалась несостоятельной из-за непоследовательности в использовании различных типов сосудов и сложности самих рецептов яда для стрел.

Применение в анестезии

Гриффиту и Джонсону приписывают первопроходство в официальном клиническом введении тубокурарина в качестве дополнения к анестезиологической практике 23 января 1942 года в гомеопатической больнице Монреаля. В этом смысле тубокурарин является прототипическим вспомогательным не деполяризующим нейромышечным блокатором. Однако другие исследователи до Гриффита и Джонсона предпринимали попытки использования тубокурарина в различных ситуациях: некоторые – в условиях контролируемого исследования, другие – в недостаточно контролируемых условиях, и результаты не были опубликованы. В любом случае, к 1941 году тубокурарин был введен примерно 30 000 пациентам, хотя широкую известность получила публикация Гриффита и Джонсона 1942 года. Техника, описанная Грей и Халтоном, широко известная как "Ливерпульская техника", ошибочно считалась бис-кватернизированной, то есть представляла собой N,N-диметилированный алкалоид. В 1970 году была установлена правильная структура, показавшая, что один из двух атомов азота является третичным, а именно – моно-N-метилированным алкалоидом.

Биосинтез

Биосинтез тубокурарина включает радикальное сочетание двух энантиомеров N-метилкоклаурина. (R)- и (S)-N-метилкоклаурин образуются в результате реакции, подобной реакции Манниха, между дофамином и 4-гидроксифенилацетальдегидом, катализируемой норкоклаурин-синтазой (NCS). И дофамин, и 4-гидроксифенилацетальдегид происходят из L-тирозина. Метилирование амино- и гидроксильных групп облегчается S-аденозилметионином (SAM). По одной метильной группе присутствует на каждом атоме азота перед радикальным сочетанием. Дополнительная метильная группа переносится при формировании тубокурарина, содержащего единственную четвертичную N,N-диметиламино группу.

Биологические эффекты

Без вмешательства ацетилхолин (АХ) в периферической нервной системе активирует скелетные мышцы. Ацетилхолин синтезируется в теле нейрона холином ацетилтрансферазой и транспортируется по аксону к синаптической щели. Тубокурарин хлорид выступает в роли антагониста никотинового ацетилхолинового рецептора (nAChr), то есть блокирует связывание ацетилхолина с рецептором. Это может быть обусловлено наличием четвертичной аминогруппы в структурном мотиве обеих молекул.

Клиническая фармакология

Унна и соавторы сообщили о влиянии тубокурарина на человека:

Сорок пять секунд после начала инъекции отмечалась тяжесть век и преходящая диплопия. По окончании инъекции диплопия становилась фиксированной, но замечалась только тогда, когда оператор поднимал веки испытуемого. По мере развития кураризации испытуемому казалось, что расслабляются мышцы лица, языка, глотки и нижней челюсти, мышцы шеи и спины, а также мышцы конечностей – примерно в таком порядке. Сопровождающая паралич глотки и мышц челюсти, отмечалась неспособность испытуемого глотать. Вскоре после завершения инъекции испытуемые испытывали ощущение нарастающей затрудненности дыхания, как будто требовались дополнительные усилия для поддержания адекватного газообмена. Это ощущение сохранялось, несмотря на отсутствие объективных признаков нарушения оксигенации или задержки углекислого газа. Максимальный эффект достигался примерно через пять минут после инъекции, совпадая с максимальным снижением жизненной ёмкости легких. В большинстве экспериментов частота дыхания увеличивалась примерно на 50–100% в первые минуты после инъекции любого из препаратов, в то время как дыхательный объем уменьшался. Время наступления эффекта тубокурарина составляет около 5 минут, что относительно медленно среди нейромышечных блокаторов, а продолжительность действия – от 60 до 120 минут. Он также вызывает высвобождение гистамина, который теперь является признанным характерным признаком класса тетрагидроизохинолиновых нейромышечных блокаторов. Высвобождение гистамина связано с бронхоспазмами, гипотензией и усилением слюноотделения, что делает его опасным для больных астмой, детей, беременных и кормящих женщин. Однако основным недостатком использования тубокурарина является его выраженный ганглиоблокирующий эффект, который проявляется в виде гипотензии у многих пациентов; это является относительным противопоказанием к его применению у пациентов с ишемией миокарда. В связи с недостатками тубокурарина, вскоре после его клинического внедрения были предприняты значительные исследовательские усилия для поиска подходящей замены. Эти усилия привели к созданию множества соединений, полученных на основе взаимосвязи структуры и активности, разработанной на основе молекулы тубокурарина. Некоторые ключевые соединения, получившие клиническое применение, указаны в шаблоне "Миорелаксанты" ниже. Из многих, которые были испытаны в качестве заменителей, лишь немногие пользовались такой же популярностью, как тубокурарин: панкуроний, векуроний, рокуроний, атракурий и цисатракурий. Сукцинилхолин – широко используемый миорелаксант, который действует путем активации, а не блокирования, рецептора АХ. Блокатор калиевых каналов тетраэтиламмоний (TEA) показал способность обращать действие тубокурарина. Считается, что он делает это, увеличивая высвобождение АХ, что противодействует антагонистическому действию тубокурарина на рецептор АХ.

Используется для лечения укусов пауков

У пауков рода Latrodectus в яде содержится α-латротоксин. Наиболее известный паук этого рода – чёрная вдова. α-латротоксин вызывает высвобождение нейротрансмиттеров в синаптическую щель, включая ацетилхолин. Укусы обычно не приводят к летальному исходу, но вызывают значительную боль и мышечные спазмы. Яд наиболее опасен для нервных окончаний, однако введение хлорида д-тубокурарина блокирует nAChr, облегчая боль и мышечные спазмы, а также может быть введена противоядие.

Токсикология

При введении хлорида тубокурарина человек не сможет двигать никакими произвольными мышцами, включая диафрагму. Достаточно большая доза, следовательно, приведет к смерти от дыхательной недостаточности, если не будет начата искусственная вентиляция легких. ЛД50 для мышей и кроликов составляет 0,13 мг/кг и 0,146 мг/кг при внутривенном введении соответственно. Он вызывает высвобождение гистамина и снижение артериального давления.