Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Ескірген бұлшықеттерді босаңсытатын препарат
Obsolete muscle relaxant
Тубокурарин (d тубокурарин немесе DTC деп те аталады) – тарихи түрде жебе уы ретінде қолданылуымен белгілі, улы бензилизохинолин алкалоиді. 1900 жылдардың ортасында, хирургиялық операциялар немесе жасанды тыныс алу кезінде қаңқа бұлшықеттерін босаңсыту үшін анестетикпен бірге қолданылған. Цисатракурий және рокуроний сияқты қауіпсіз баламалар оны клиникалық анестезияға қосымша ретінде көптеп ығыстырды және қазіргі кезде сирек қолданылады.
Tubocurarine (also known as d tubocurarine or DTC) is a toxic benzylisoquinoline alkaloid historically known for its use as an arrow poison. In the mid 1900s, it was used in conjunction with an anesthetic to provide skeletal muscle relaxation during surgery or mechanical ventilation. Safer alternatives, such as cisatracurium and rocuronium, have largely replaced it as an adjunct for clinical anesthesia and it is now rarely used.
Тарих
Тубокурарин – Оңтүстік Америкаға тән, менісперма тұқымдас өсімдіктердің қабығынан алынатын табиғи моноқвартерлі алкалоид. Оңтүстік Американың жергілікті тұрғындары құриарды жануарларды аулау үшін жебе уыты ретінде пайдаланған, ал кейіннен олар ластанған етті ешқандай зиянды әсерлерсіз жей алған, себебі тубокурарин шырышты қабықтардан оңай өте алмайды. Осылайша, тубокурарин тек парентеральді жолмен берілгенде ғана тиімді, бұл туралы Бернард көрсеткен, сондай-ақ оның әсер ететін жері – нейромыскулярлық қосылыс екенін дәлелдеген. Вирхов пен Мунтер параличтік әсердің тек қана қасақана бұлшық еттеріне ғана қатысты екенін растады.
Tubocurarine is a naturally occurring mono quaternary alkaloid obtained from the bark of the Menispermaceous South American plant Chondrodendron tomentosum, a climbing vine known to the European world since the Spanish conquest of South America. Curare had been used as a source of arrow poison by South American natives to hunt animals, and they were able to eat the animals' contaminated flesh subsequently without any adverse effects because tubocurarine cannot easily cross mucous membranes. Thus, tubocurarine is effective only if given parenterally, as demonstrated by Bernard, who also showed that the site of its action was at the neuromuscular junction. Virchow and Munter confirmed the paralyzing action was limited to voluntary muscles.
Этимология
"Кюраре" сөзі Оңтүстік Американың жергілікті халықтары берген жебе уының атауынан – "ourare" сөзінен шыққан. Көп болжам бойынша, алғашқы буын қатаң глоттальді дауыспен айтылған. Тубокурарин деген ат өсімдіктерден алынған, "кюраре" деп белгіленген кейбір экстракттар бамбук түтіктерінде сақталып, содан кейін Еуропаға жіберілгендіктен қойылған. Сондай-ақ, кальбаш ыдыстарында сақталған кюраре "кальбаш кюраре" деп аталды, бірақ бұл көбінесе Хондродендрон емес, Стрихнос туысының S. toxifera түрінен алынған экстракт болды, ол басқа алкалоид – токсиферин қамтиды. "Пот кюраре" әдетте менисперма және стрихна тұқымдастарының әртүрлі туыстарынан алынған экстракттардың қоспасы еді. Әртүрлі ыдыстарды қолданудағы үйлесімсіздіктер мен уландырушы жебе рецепттерінің күрделілігіне байланысты "түтік", "кальбаш" және "құмыра" кюрарелеріне жасалған үш бөлімді жіктеме ертеде қолданудан шықты.
The word curare comes from the South American Native name for the arrow poison, ourare. Presumably, the initial syllable was pronounced with a heavy glottal stop. Tubocurarine is so called because some of the plant extracts designated curare were stored, and subsequently shipped to Europe, in bamboo tubes. Likewise, curare stored in calabash containers was called calabash curare, although this was usually an extract not of Chondrodendron, but of the Strychnos species S. toxifera, containing a different alkaloid, namely toxiferine. Pot curare was generally a mixture of extracts from various genera in the families Menispermaceae and Strychnaceae. The tripartite classification into "tube", "calabash", and "pot" curares early became untenable, due to inconsistencies in the use of the different types of vessels and the complexities of the dart poison recipes themselves.
Анестезияда қолдану
Гриффит пен Джонсон 1942 жылғы 23 қаңтарда Монреаль гомеопатиялық ауруханасында анестезиялық практикаға қосымша ретінде тубокурариннің ресми клиникалық енгізілуін бастады. Осы тұрғыдан алғанда, тубокурарин – нейромискулалық, деполяризацияламайтын қосымша агенттің прототипі болып табылады. Дегенмен, Гриффит пен Джонсоннан бұрын басқалар да тубокураринді бірнеше жағдайда қолдануға тырысқан: кейбіреулері бақыланатын зерттеу жағдайларында, ал басқалары толық бақыланбаған және жарияланбаған. Қалай болғанда да, 1941 жылға дейін барлығы 30 000 науқасқа тубокурарин тағайындалған, бірақ Гриффит пен Джонсонның 1942 жылғы жарияланымы, Грей мен Холтон сипаттаған техника "Ливерпуль әдісі" деп кеңінен танылды, және оның бис-кватерналды екендігі туралы қате пікір болды: яғни, ол N,N диметилденген алкалоид деп есептелді. 1970 жылы дұрыс құрылымы анықталды, нәтижесінде екі азоттың бірі үшіншілік екені, шын мәнінде моно N метилденген алкалоид екені көрсетілді.
Griffith and Johnson are credited with pioneering the formal clinical introduction of tubocurarine as an adjunct to anesthetic practice on 23 January 1942, at the Montreal Homeopathic Hospital. In this sense, tubocurarine is the prototypical adjunctive neuromuscular non depolarizing agent. However, others before Griffith and Johnson had attempted use of tubocurarine in several situations: some under controlled study conditions while others not quite controlled and remained unpublished. Regardless, all in all some 30,000 patients had been given tubocurarine by 1941, although it was Griffith and Johnson's 1942 publication The technique as described by Gray and Halton was widely known as the "Liverpool technique", was incorrectly thought to be bis quaternary: in other words, it was thought to be an N,N dimethylated alkaloid. In 1970, the correct structure was finally established, showing one of the two nitrogens to be tertiary, actually a mono N methylated alkaloid.
Биосинтез
Тубокурарин биосинтезі N-метилкоклауриннің екі энантиомерінің радикалдық бірігуін қамтиды. (R) және (S) N-метилкоклауриндер дофамин мен 4-гидроксифенил ацетальдегид арасындағы Манних сияқты реакция нәтижесінде пайда болады, бұл процеске норкоклаурин синтетазасы (NCS) көмектеседі. Дофамин де, 4-гидроксифенил ацетальдегид те L-тирозиннен шығады. Амин және гидроксил топтарының метилденуіне S-аденозилметионин (SAM) көмектеседі. Радикалдық бірігуге дейін әр азот атомында бір метил тобы болады. Қосымша метил тобы тубокурарин құрамына өтеді, оның жалғыз кватернарлы N,N-диметиламин тобы бар.
Tubocurarine biosynthesis involves a radical coupling of the two enantiomers of N methylcoclaurine. (R) and (S) N methylcoclaurine come from a Mannich like reaction between dopamine and 4 hydroxyphenylacetaldehyde, facilitated by norcoclaurine synthase (NCS). Both dopamine and 4 hydroxyphenylacetaldehyde originate from L tyrosine. Methylation of the amine and hydroxyl substituents are facilitated by S adenosyl methionine (SAM). One methyl group is present on each nitrogen atom prior to the radical coupling. The additional methyl group is transferred to form tubocurarine, with its single quaternary N,N dimethylamino group.
Биологиялық әсерлері
Мекемелік араласусыз, шеттік жүйке жүйесіндегі ацетилхолин (АХ) қаңқа бұлшық еттерін қозады. Ацетилхолин нейрон денесінде холин ацетилтрансфераза ферменті арқылы өндіріледі және аксон бойымен синаптық кеңістікке тасымалданады. Тубокурарин хлориді никотиндік ацетилхолин рецепторының (nAChr) антагонисті болып табылады, яғни ол АХ-тың рецепторға байланысуын бөгеп, оны бұғаттайды. Бұл екі молекулада да кездесетін төртіншілік амин құрылымдық тобына байланысты болуы мүмкін.
Without intervention, acetylcholine (ACh) in the peripheral nervous system activates skeletal muscles. Acetylcholine is produced in the body of the neuron by choline acetyltransferase and transported down the axon to the synaptic gap. Tubocurarine chloride acts as an antagonist for the nicotinic acetylcholine receptor (nAChr), meaning it blocks the receptor site from ACh. This may be due to the quaternary amino structural motif found on both molecules.
Клиникалық фармакология
Айна және басқалар тубокурариннің адамдарға тигізетін әсерлерін хабарлады:
Unna et al. reported the effects of tubocurarine on humans:
Инъекция басталғаннан кейін 45 секунд өткен соң, көз қақпақтарының ауырлауы және уақытша диплопия сезілді. Инъекция толыққаннан кейін диплопия тұрақты болды, бірақ оператор көз қақпақтарын көтергенде ғана байқауға болатын. Курризация процесі барысында, бет-әлпеті, тіл, жұтқыншақ, төменгі жақ, мойын, арқа және аяқ-қол бұлшық еттері осы ретпен босаңсығандай болды. Жұтқыншақ пен жақ бұлшықтарының параличіне байланысты, емделушінің жұту қабілеті төмендеді. Инъекция толыққаннан кейін көп ұзамай, емделушілер тыныс алуда қиындық сезінді, тиісті тыныс алмасуды сақтау үшін қосымша күш салу қажет болды. Бұл сезім, тотыққан оттегінің жетіспеуі немесе көмірқышқыл газының жиналуының объективті белгілері болмаса да, пайда болды. Шамамен бес минуттан кейін бұл сезім ең жоғары деңгейге жетті, бұл өмірлік сыйымдылықтың ең төмендеуімен сәйкес келді. Көптеген тәжірибелерде, инъекция жасалғаннан кейінгі алғашқы минуттарда тыныс алу жиілігі шамамен 50-100% - ға артты, ал тыныс көлемі азайды. Тубокурариннің әсер ету уақыты шамамен 5 минутты құрайды, бұл нейромыскулярлық блокаторлар арасында салыстырмалы түрде баяу, ал әсер ету ұзақтығы 60-120 минутқа созылады. Сонымен қатар, ол гистамин бөліп шығарады, бұл қазір тетрагидроизохинолиний класындағы нейромыскулярлық блокаторлардың айқын белгісі болып табылады. Гистамин бөлінуі бронхоспазмға, гипотонияға және сілекейдің көп бөлінуіне байланысты, сондықтан астмамен ауыратын, балаларға және жүкті немесе бала емізетін әйелдерге қауіпті. Дегенмен, тубокурариннің басты кемшілігі – оның көптеген науқастарда гипотония түрінде көрінетін ганглионды блокадалық әсері; бұл миокардтық ишемиясы бар науқастарда қолдануға салыстырмалы қарсы көрсетімді құрайды. Тубокурариннің кемшіліктеріне байланысты, оны клиникалық қолдануға енгізгеннен кейін көп ұзамай ауыстыруға болатын препаратты табу үшін көптеген зерттеулер жүргізілді. Бұл зерттеулер тубокурарин молекуласынан дамыған құрылым-белсенділік байланыстарынан туындаған көптеген қосылыстарға әкелді. Клиникалық қолданыста қолданылған негізгі қосылыстар төмендегі бұлшықетті босаңсытатын препараттар тізімінде көрсетілген. Көптеген препараттар сыналып, тек бірнешеуі ғана тубокурарин сияқты танымал болды: панкуроний, векуроний, рокуроний, атракурий және цисатракурий. Сукцинилхолин – кеңінен қолданылатын бұлшықетті босаңсытатын препарат, ол АХ рецепторын бұғаттаудың орнына, оны белсендіре отырып әрекет етеді. Калий арналарын блоктаушы тетраэтиламоний (TEA) тубокурариннің әсерін кері қайтаруға қабілетті. Бұл АХ рецепторына тубокурариннің қарсы әсерін тежейтін АХ босатылуын арттыру арқылы жүзеге асырылады деп есептеледі.
Forty five seconds after the beginning of the injection, heaviness of the eyelids and transitory diplopia were perceived. At the completion of the injection, diplopia became fixed, but could be noticed only when the subject's eyelids were raised by the operator. As curarization proceeded, it seemed to the subject as if the facial muscles, those of the tongue, pharynx, and lower jaw, the muscles of the neck and back, and the muscles of the extremities became relaxed in about that order. Accompanying the paralysis of the pharynx and the jaw muscles, inability of the subject to swallow was noted Shortly after the injection was completed the subjects experienced a sensation of increased difficulty in breathing, as if an extra effort was necessary to maintain an adequate respiratory exchange. This sensation was present even though there was no objective evidence of impaired oxygenation or of carbon dioxide retention. It reached its maximum about five minutes after the injection, coinciding with the maximum depression of the vital capacity. In the majority of the experiments the respiratory rate was increased by about 50–100 per cent the first minutes after the injection of any one of the drugs while the tidal volume decreased. Tubocurarine has a time of onset of around 5 minutes which is relatively slow among neuromuscular blocking drugs, and has a duration of action of 60 to 120 minutes. It also causes histamine release, now a recognized hallmark of the tetrahydroisioquinolinium class of neuromuscular blocking agents. Histamine release is associated with bronchospasms, hypotension, and salivary secretions, making it dangerous for asthmatics, children, and those who are pregnant or lactating. However, the main disadvantage in the use of tubocurarine is its significant ganglion blocking effect, that manifests as hypotension, in many patients; this constitutes a relative contraindication to its use in patients with myocardial ischaemia. Because of the shortcomings of tubocurare, much research effort was undertaken soon after its clinical introduction to find a suitable replacement. The efforts unleashed a multitude of compounds borne from structure activity relations developed from the tubocurare molecule. Some key compounds that have seen clinical use are identified in the muscle relaxants template box below. Of the many tried as replacements, only a few enjoyed as much popularity as tubocurarine: pancuronium, vecuronium, rocuronium, atracurium, and cisatracurium. Succinylcholine is a widely used muscle relaxant drug which acts by activating, instead of blocking, the ACh receptor. The potassium channel blocker tetraethylammonium (TEA) has been shown to reverse the effects of tubocurarine. It is thought to do so by increasing ACh release, which counteracts the antagonistic effects of tubocurarine on the ACh receptor.
Арабтың тістеуін емдеу үшін қолдану
Latrodectus туысына жататын өрмекшілердің уында α латротоксин болады. Осы туыстағы ең белгілі өрмекші – қара жесір өрмекшісі. α латротоксин синаптық кеңістікте нейротрансмиттерлердің, соның ішінде ацетилхолиннің бөлінуіне себеп болады. Шағу әдетте өлімге алып келмейді, бірақ бұлшықет спазмдарымен қатар қатты ауыруға шақырады. У жүйке ұштарына ең көп зиян келтіреді, бірақ d тубокурарин хлоридін енгізу nAChr-ді тоқтатып, ауыру мен бұлшықет спазмдарын басады, сондай-ақ уға қарсы сарысуды қолдануға болады.
Spiders of the genus Latrodectus have α latrotoxin in their venom. The most well known spider in this genus is the black widow spider. α latrotoxin causes the release of neurotransmitters into the synaptic gap, including acetylcholine. Bites are usually not fatal, but do cause a significant amount of pain in addition to muscle spasms. The venom is the most damaging to nerve endings, but the introduction of d tubocurarine chloride blocks the nAChr, alleviating pain and muscle spasms while an antivenom can be administered.
Токсикология
Тюбокурарин хлоридін енгізген адам ерікті бұлшық еттерін, соның ішінде диафрагманы да қозғалта алмайды. Осылайша, жеткілікті дозасы тыныс жетіспеуден өлімге алып келеді, егер жасанды тыныс алдыру қолданылмаса. Тышқандар мен қояндар үшін LD50 көрсеткіші, құбыр арқылы енгізгенде, сәйкесінше 0,13 мг/кг және 0,146 мг/кг құрайды. Ол гистамин бөліп шығарады және артериялық қысымды төмендетеді.
An individual administered tubocurarine chloride will be unable to move any voluntary muscles, including the diaphragm. A large enough dose will therefore result in death from respiratory failure unless artificial ventilation is initiated. The LD50 for mice and rabbits are 0.13 mg/kg and 0.146 mg/kg intravenously, respectively. It releases histamine and causes hypotension.