mTOR: Механизм действия и роль в организме человека

Введение

Белки млекопитающих, обнаруженные у человека

Мишень рапамицина у млекопитающих (mTOR), также называемая механистической мишенью рапамицина и иногда обозначаемая как связывающий белок FK506 12 рапамициноассоциированный белок 1 (FRAP1), – это киназа, кодируемая геном MTOR у человека. mTOR является членом семейства протеинкиназ, связанных с фосфатидилинозитол-3-киназой. mTOR взаимодействует с другими белками и служит основным компонентом двух различных белковых комплексов – mTOR комплекс 1 и mTOR комплекс 2, которые регулируют различные клеточные процессы. В качестве основного компонента mTORC2, mTOR также функционирует как тирозинкиназа, способствующая активации инсулиновых рецепторов и рецепторов фактора роста, подобного инсулину 1. mTORC2 также участвует в контроле и поддержании актинового цитоскелета. Однако, ранние исследования показали, что рапамицин обладает выраженной иммуносупрессивной и цитостатической противоопухолевой активностью. Рапамицин не привлек значительного внимания фармацевтической промышленности до 1980-х годов, когда компания Wyeth Ayerst поддержала усилия Сегала по дальнейшему изучению влияния рапамицина на иммунную систему. Это в конечном итоге привело к одобрению препарата FDA в качестве иммунодепрессанта после трансплантации почки. Однако, до одобрения FDA механизм действия рапамицина оставался полностью неизвестным.

Последующая история

Открытие TOR и mTOR произошло в результате независимых исследований природного продукта рапамицина, проведенных Джозефом Гейтманом, Рао Моввой и Майклом Н. Холлом в 1991 году, а также Дэвидом М. Сабатини, Хедие Эрджумент Бромеж, Мэри Луи, Полом Темпстом и Соломоном Х. Снайдером. Однако молекулярная мишень комплекса рапамицина FKBP12 у млекопитающих оставалась неизвестной. В 1994 году исследователи из лабораторий Стюарта Л. Шрайбера, Соломона Х. Снайдера и Роберта Т. Абрахама независимо друг от друга обнаружили белок, непосредственно взаимодействующий с рапамицином FKBP12, который получил название mTOR из-за гомологии с генами TOR/DRR дрожжей. Впоследствии он стал использоваться в качестве иммунодепрессанта после трансплантации органов. Интерес к рапамицину возродился после открытия структурно родственного иммуносупрессивного природного продукта FK506 в 1987 году. В 1989–1990 годах было установлено, что FK506 и рапамицин ингибируют сигнальные пути рецептора Т-клеток (TCR) и рецептора IL-2 соответственно. Эти два природных продукта были использованы для обнаружения белков, связывающих FK506 и рапамицин, включая FKBP12, и для получения доказательств того, что комплексы FKBP12–FK506 и FKBP12–рапамицин могут действовать посредством механизмов усиления функции, направленных на различные клеточные функции. Ключевую роль в этих исследованиях сыграли работы Фрэнсиса Дюмонта и Нолана Сигала из Merck, показавшие, что FK506 и рапамицин выступают в качестве взаимных антагонистов. Эти исследования указывали на FKBP12 как на возможную мишень рапамицина, но предполагали, что комплекс может взаимодействовать с другим звеном в механистической цепи. В 1991 году кальцинеурин был идентифицирован как мишень FKBP12–FK506. Мишень FKBP12–рапамицина оставалась неясной до тех пор, пока генетические и молекулярные исследования на дрожжах не установили, что FKBP12 является мишенью рапамицина, а TOR1 и TOR2 – мишенями комплекса FKBP12–рапамицин в 1991 и 1993 годах. В 1994 году несколько независимых групп обнаружили киназу mTOR как прямую мишень в тканях млекопитающих. Изначально аббревиатура "mTOR" расшифровывалась как "mammalian target of rapamycin" (мишень рапамицина у млекопитающих), но впоследствии значение "m" было изменено на "mechanistic" (механистическая). Аналогично, с последующими открытиями TOR у рыбы зебры был назван zTOR, TOR у Arabidopsis thaliana – AtTOR, а TOR у Drosophila – dTOR. В 2009 году Комитет по номенклатуре генов HUGO (HGNC) официально изменил название гена FRAP1 на mTOR, что означает "mechanistic target of rapamycin" (механистическая мишень рапамицина). Открытие TOR и последующая идентификация mTOR открыли путь к молекулярному и физиологическому изучению пути mTOR, получившего такое название, и оказали каталитическое влияние на развитие химической биологии, где небольшие молекулы используются в качестве зондов для изучения биологических процессов.

The discovery of TOR and mTOR stemmed from independent studies of the natural product rapamycin by Joseph Heitman, Rao Movva, and Michael N. Hall in 1991; by David M. Sabatini, Hediye Erdjument Bromage, Mary Lui, Paul Tempst, and Solomon H. Snyder However, the molecular target of the FKBP12 rapamycin complex in mammals was not known. In 1994, researchers working in the labs of Stuart L. Schreiber, Solomon H. Snyder and Robert T. Abraham independently discovered a protein that directly interacts with FKBP12 rapamycin, which became known as mTOR due to its homology to the yeast TOR/DRR genes. Thus, it is used as an immunosuppressant following organ transplantation. Interest in rapamycin was renewed following the discovery of the structurally related immunosuppressive natural product FK506 in 1987. In 1989–90, FK506 and rapamycin were determined to inhibit T cell receptor (TCR) and IL 2 receptor signaling pathways, respectively. The two natural products were used to discover the FK506 and rapamycin binding proteins, including FKBP12, and to provide evidence that FKBP12–FK506 and FKBP12–rapamycin might act through gain of function mechanisms that target distinct cellular functions. These investigations included key studies by Francis Dumont and Nolan Sigal at Merck contributing to show that FK506 and rapamycin behave as reciprocal antagonists. These studies implicated FKBP12 as a possible target of rapamycin, but suggested that the complex might interact with another element of the mechanistic cascade. In 1991, calcineurin was identified as the target of FKBP12 FK506. That of FKBP12 rapamycin remained mysterious until genetic and molecular studies in yeast established FKBP12 as the target of rapamycin, and implicated TOR1 and TOR2 as the targets of FKBP12 rapamycin in 1991 and 1993, followed by studies in 1994 when several groups, working independently, discovered the mTOR kinase as its direct target in mammalian tissues. "mTOR" initially meant "mammalian target of rapamycin", but the meaning of the "m" was later changed to "mechanistic". Similarly, with subsequent discoveries the zebra fish TOR was named zTOR, the Arabidopsis thaliana TOR was named AtTOR, and the Drosophila TOR was named dTOR. In 2009 the FRAP1 gene name was officially changed by the HUGO Gene Nomenclature Committee (HGNC) to mTOR, which stands for mechanistic target of rapamycin. The discovery of TOR and the subsequent identification of mTOR opened the door to the molecular and physiological study of what is now called the mTOR pathway and had a catalytic effect on the growth of the field of chemical biology, where small molecules are used as probes of biology.

mTORC1

Комплекс mTOR1 (mTORC1) состоит из mTOR, регуляторного ассоциированного белка mTOR (Raptor), белка млекопитающих, летального при взаимодействии с SEC13, 8 (mLST8), а также некор-компонентов PRAS40 и DEPTOR. Этот комплекс выполняет функцию сенсора питательных веществ, энергии и редокс-потенциала и регулирует синтез белка.

mTORC2

Комплекс mTOR2 (mTORC2) состоит из MTOR, нечувствительного к рапамицину компаньона MTOR (RICTOR), MLST8 и взаимодействующего белка киназы протеина стресса млекопитающих 1 (mSIN1). Показано, что mTORC2 функционирует как важный регулятор актин-цитоскелета посредством стимуляции F-актин-стрессовых волокон, паксилина, RhoA, Rac1, Cdc42 и белковой киназы C α (PKCα). Фосфорилирование серинового остатка Ser473 Akt mTORC2 стимулирует фосфорилирование Akt на треониновом остатке Thr308 PDK1 и приводит к полной активации Akt. Кроме того, mTORC2 проявляет активность тирозинкиназы и фосфорилирует рецептор фактора роста, подобного инсулину 1 (IGF1R) и рецептор инсулина (InsR) на тирозиновых остатках Tyr1131/1136 и Tyr1146/1151 соответственно, что приводит к полной активации IGF1R и InsR. Это, по-видимому, обеспечивает большинство полезных эффектов препарата (включая увеличение продолжительности жизни в исследованиях на животных). Подавление инсулинорезистентности сиртуинами объясняет по крайней мере часть этого эффекта. Нарушение функции сиртуина 3 приводит к митохондриальной дисфункции. Рапамицин оказывает более сложное воздействие на mTORC2, ингибируя его только в определенных типах клеток при длительном воздействии. Нарушение функции mTORC2 вызывает симптомы, подобные диабету, такие как снижение толерантности к глюкозе и нечувствительность к инсулину.

Эксперименты по удалению генов

Сигнальный путь mTORC2 менее изучен, чем сигнальный путь mTORC1. Функции компонентов комплексов mTORC были исследованы с использованием нокдаунов и нокаутов, и было выявлено следующее: NIP7: нокдаун снижает активность mTORC2, что проявляется в уменьшении фосфорилирования субстратов mTORC2. RICTOR: сверхэкспрессия приводит к метастазированию, а нокдаун ингибирует фосфорилирование PKC, индуцированное факторами роста. Полное удаление Rictor у мышей вызывает эмбриональную летальность, в то время как тканеспецифическое удаление приводит к разнообразным фенотипам; общим фенотипом делеции Rictor в печени, белой жировой ткани и бета-клетках поджелудочной железы является системная непереносимость глюкозы и инсулинорезистентность в одной или нескольких тканях. Снижение экспрессии Rictor у мышей сокращает продолжительность жизни самцов, но не самок. mTOR: ингибирование mTORC1 и mTORC2 препаратом PP242 [2 (4 Amino 1 isopropyl 1H pyrazolo[3,4 d]pyrimidin 3 yl) 1H indol 5 ol] вызывает аутофагию или апоптоз; ингибирование только mTORC2 препаратом PP242 предотвращает фосфорилирование Ser 473 на AKT и останавливает клетки в фазе G1 клеточного цикла. Генетическое снижение экспрессии mTOR у мышей значительно увеличивает продолжительность жизни. PDK1: нокаут летален; гипоморфный аллель приводит к уменьшению объема органов и размеров организма, но не влияет на активацию AKT. AKT: у мышей с нокаутом наблюдается спонтанный апоптоз (AKT1), тяжелый диабет (AKT2), маленький мозг (AKT3) и задержка роста (AKT1/AKT2). Гетерозиготные мыши по AKT1 имеют увеличенную продолжительность жизни. TOR1, ортолог mTORC1 у S. cerevisiae, является регулятором метаболизма углерода и азота; штаммы TOR1 KO регулируют реакцию на азот, а также доступность углерода, что указывает на его роль ключевого сенсора питательных веществ у дрожжей.

Рак

Сверхактивация сигнального пути mTOR значительно способствует инициации и развитию опухолей, и активность mTOR оказалась нарушенной при многих типах рака, включая рак молочной железы, простаты, легких, меланому, рак мочевого пузыря, мозга и почечноклеточный рак. Причин конститутивной активации несколько. Среди наиболее распространенных – мутации в гене-супрессоре опухолей PTEN. PTEN-фосфатаза негативно регулирует сигнальный путь mTOR, вмешиваясь в действие PI3K, расположенного выше по потоку эффектора mTOR. Кроме того, активность mTOR нарушается во многих раковых заболеваниях в результате повышенной активности PI3K или Akt. Аналогично, переэкспрессия нисходящих эффекторов mTOR – 4E-BP1, S6K1, S6K2 и eIF4E – приводит к неблагоприятному прогнозу при раке. Также, мутации в белках TSC, ингибирующих активность mTOR, могут приводить к развитию туберозного склероза, который проявляется в виде доброкачественных новообразований и повышает риск развития почечноклеточной карциномы. Повышение активности mTOR стимулирует прогрессию клеточного цикла и увеличивает пролиферацию клеток, главным образом за счет влияния на синтез белка. Более того, активный mTOR косвенно поддерживает рост опухоли, ингибируя аутофагию. Конститутивно активированный mTOR обеспечивает карциномные клетки кислородом и питательными веществами, увеличивая трансляцию HIF1A и поддерживая ангиогенез. mTOR также способствует другой метаболической адаптации раковых клеток, поддерживающей их повышенную скорость роста – активации гликолитического метаболизма. Akt2, субстрат mTOR, в частности mTORC2, повышает экспрессию гликолитического фермента PKM2, тем самым способствуя эффекту Варбурга.

Болезнь Альцгеймера

Сигнализация mTOR пересекается с патологией болезни Альцгеймера (АД) в нескольких аспектах, что указывает на ее потенциальную роль в качестве фактора, способствующего прогрессированию заболевания. В целом, данные свидетельствуют о гиперактивности сигнализации mTOR в мозге при АД. Например, посмертные исследования мозга людей с болезнью Альцгеймера выявляют нарушение регуляции PTEN, Akt, S6K и mTOR. Сигнализация mTOR, по-видимому, тесно связана с наличием растворимых бета-амилоидных (Aβ) и тау-белков, которые агрегируют и формируют два основных признака заболевания: Aβ-плаки и нейрофибриллярные клубки, соответственно. Исследования in vitro показали, что Aβ является активатором пути PI3K/AKT, который, в свою очередь, активирует mTOR. Кроме того, воздействие Aβ на клетки N2K повышает экспрессию p70S6K – нижестоящей мишени mTOR, известной более высокой экспрессией в нейронах, которые впоследствии развивают нейрофибриллярные клубки. Клетки яичников китайского хомячка, трансфицированные семейной мутацией 7PA2, связанной с АД, также демонстрируют повышенную активность mTOR по сравнению с контролем, и эта гиперактивность блокируется ингибитором гамма-секретазы. Эти исследования in vitro показывают, что увеличение концентрации Aβ усиливает сигнализацию mTOR; однако считается, что значительно высокие, цитотоксические концентрации Aβ снижают сигнализацию mTOR. В соответствии с данными, полученными in vitro, активность mTOR и активированный p70S6K значительно повышены в коре и гиппокампе животных моделей АД по сравнению с контрольными группами. Фармакологическое или генетическое удаление Aβ в животных моделях АД устраняет нарушение нормальной активности mTOR, что указывает на прямое участие Aβ в сигнализации mTOR. Учитывая эти результаты, сигнальный путь mTOR, по-видимому, является одним из механизмов Aβ-индуцированной токсичности при АД. Гиперфосфорилирование тау-белков с образованием нейрофибриллярных клубков – один из признаков АД. Активация p70S6K способствует формированию клубков, а также гиперактивности mTOR посредством усиления фосфорилирования и снижения дефосфорилирования. Также было предложено, что mTOR способствует тау-патологии, увеличивая трансляцию тау и других белков. Синаптическая пластичность является ключевым фактором обучения и памяти – двух процессов, которые серьезно нарушены у пациентов с АД. Трансляционный контроль, или поддержание белкового гомеостаза, показал свою важность для нейронной пластичности и регулируется mTOR. Как избыточная, так и недостаточная продукция белка посредством активности mTOR, по-видимому, способствуют нарушению обучения и памяти. Более того, учитывая, что дефицит, вызванный гиперактивностью mTOR, можно уменьшить с помощью лечения рапамицином, возможно, что mTOR играет важную роль в влиянии на когнитивные функции посредством синаптической пластичности. Дополнительные доказательства активности mTOR при нейродегенерации поступают из недавних данных, демонстрирующих, что eIF2α P – вышестоящая мишень пути mTOR – опосредует гибель клеток при прионных заболеваниях посредством устойчивой трансляционной ингибиции. Некоторые данные указывают на роль mTOR в снижении клиренса Aβ. mTOR является отрицательным регулятором аутофагии; следовательно, гиперактивность в сигнализации mTOR должна снижать клиренс Aβ в мозге при АД. Нарушения аутофагии могут быть потенциальным источником патогенеза при заболеваниях, связанных с неправильным сворачиванием белка, включая АД. Исследования на мышиных моделях болезни Гентингтона показали, что лечение рапамицином облегчает удаление агрегатов хантингтина. Возможно, такое же лечение может быть полезно для удаления отложений Aβ.

mTOR signaling intersects with Alzheimer's disease (AD) pathology in several aspects, suggesting its potential role as a contributor to disease progression. In general, findings demonstrate mTOR signaling hyperactivity in AD brains. For example, postmortem studies of human AD brain reveal dysregulation in PTEN, Akt, S6K, and mTOR. mTOR signaling appears to be closely related to the presence of soluble amyloid beta (Aβ) and tau proteins, which aggregate and form two hallmarks of the disease, Aβ plaques and neurofibrillary tangles, respectively. In vitro studies have shown Aβ to be an activator of the PI3K/AKT pathway, which in turn activates mTOR. In addition, applying Aβ to N2K cells increases the expression of p70S6K, a downstream target of mTOR known to have higher expression in neurons that eventually develop neurofibrillary tangles. Chinese hamster ovary cells transfected with the 7PA2 familial AD mutation also exhibit increased mTOR activity compared to controls, and the hyperactivity is blocked using a gamma secretase inhibitor. These in vitro studies suggest that increasing Aβ concentrations increases mTOR signaling; however, significantly large, cytotoxic Aβ concentrations are thought to decrease mTOR signaling. Consistent with data observed in vitro, mTOR activity and activated p70S6K have been shown to be significantly increased in the cortex and hippocampus of animal models of AD compared to controls. Pharmacologic or genetic removal of the Aβ in animal models of AD eliminates the disruption in normal mTOR activity, pointing to the direct involvement of Aβ in mTOR signaling. Given these findings, the mTOR signaling pathway appears to be one mechanism of Aβ induced toxicity in AD. The hyperphosphorylation of tau proteins into neurofibrillary tangles is one hallmark of AD. p70S6K activation has been shown to promote tangle formation as well as mTOR hyperactivity through increased phosphorylation and reduced dephosphorylation. It has also been proposed that mTOR contributes to tau pathology by increasing the translation of tau and other proteins. Synaptic plasticity is a key contributor to learning and memory, two processes that are severely impaired in AD patients. Translational control, or the maintenance of protein homeostasis, has been shown to be essential for neural plasticity and is regulated by mTOR. Both protein over and under production via mTOR activity seem to contribute to impaired learning and memory. Furthermore, given that deficits resulting from mTOR overactivity can be alleviated through treatment with rapamycin, it is possible that mTOR plays an important role in affecting cognitive functioning through synaptic plasticity. Further evidence for mTOR activity in neurodegeneration comes from recent findings demonstrating that eIF2α P, an upstream target of the mTOR pathway, mediates cell death in prion diseases through sustained translational inhibition. Some evidence points to mTOR's role in reduced Aβ clearance as well. mTOR is a negative regulator of autophagy; therefore, hyperactivity in mTOR signaling should reduce Aβ clearance in the AD brain. Disruptions in autophagy may be a potential source of pathogenesis in protein misfolding diseases, including AD. Studies using mouse models of Huntington's disease demonstrate that treatment with rapamycin facilitates the clearance of huntingtin aggregates. Perhaps the same treatment may be useful in clearing Aβ deposits as well.

Лимфопролиферативные заболевания

Гиперактивные пути mTOR были выявлены при некоторых лимфопролиферативных заболеваниях, таких как аутоиммунный лимфопролиферативный синдром (АЛПС), мультицентрическая болезнь Кастельмана и посттрансплантационное лимфопролиферативное расстройство (ПТЛР).

Синтез белка и рост клеток

Активация mTORC1 необходима для синтеза миофибриллярного мышечного белка и гипертрофии скелетных мышц у человека в ответ как на физические упражнения, так и на употребление определенных аминокислот или производных аминокислот. Постоянная инактивация mTORC1-сигнализации в скелетных мышцах способствует потере мышечной массы и силы при мышечной дистрофии в пожилом возрасте, раковой кахексии и атрофии мышц, вызванной физической неактивностью. Активация mTORC2, по-видимому, опосредует рост нейритов в дифференцированных нейро2а клетках мыши. Прерывистая активация mTOR в префронтальных нейронах β-гидрокси-β-метилбутиратом подавляет возрастное снижение когнитивных функций, связанное с обрезкой дендритов у животных, явление, которое также наблюдается у людей.

Лизосомное повреждение ингибирует mTOR и вызывает аутофагию

Активный mTORC1 локализуется на лизосомах. mTOR ингибируется при повреждении лизосомной мембраны различными экзогенными или эндогенными агентами, такими как инвазивные бактерии, химические вещества, проникающие через мембрану и образующие осмотически активные продукты (этот тип повреждения можно смоделировать, используя проникающие через мембрану дипептидные предшественники, полимеризующиеся в лизосомах), амилоидные белковые агрегаты (см. выше раздел о болезни Альцгеймера) и цитоплазматические органические или неорганические включения, включая кристаллы мочевой кислоты и кристаллический диоксид кремния. Это метаболический ответ. Однако при повреждении лизосом ингибирование mTOR активирует автофагический ответ в его функции контроля качества, что приводит к процессу, называемому лизофагией, который удаляет поврежденные лизосомы. На этом этапе другой галектин, галектин 3, взаимодействует с TRIM16, направляя селективную аутофагию поврежденных лизосом. Многие из этих процессов находятся под прямым негативным контролем mTOR, например, комплекс ULK1 ATG13, (ii) комплекс ULK1 ATG13 FIP200/RB1CC1 ассоциируется с Beclin 1 VPS34 ATG14 посредством прямых взаимодействий между HORMA доменом ATG13 и ATG14, (iii) ATG16L1 взаимодействует с WIPI2, который связывается с PI3P, ферментативным продуктом класса III PI3K Beclin 1 VPS34 ATG14. Таким образом, инактивация mTOR, инициированная (через GALTOR Beclin 1) вышеуказанных систем аутофагии и дальнейшая инактивация mTORC1, обеспечивает сильную индукцию аутофагии и аутофагическое удаление поврежденных лизосом. Кроме того, несколько типов событий убиквитинирования происходят параллельно и дополняют процессы, опосредованные галектином: убиквитинирование TRIM16, ULK1 и Beclin 1 стабилизирует эти комплексы, способствуя активации аутофагии, как описано выше. mTOR играет роль в фиброзных заболеваниях и аутоиммунитете, а блокада пути mTORC изучается в качестве метода лечения склеродермии. Полный механизм действия этих агентов не ясен, но предполагается, что они функционируют путем подавления ангиогенеза опухоли и нарушения G1/S перехода.

Active mTORC1 is positioned on lysosomes. mTOR is inhibited when lysosomal membrane is damaged by various exogenous or endogenous agents, such as invading bacteria, membrane permeant chemicals yielding osmotically active products (this type of injury can be modeled using membrane permeant dipeptide precursors that polymerize in lysosomes), amyloid protein aggregates (see above section on Alzheimer's disease) and cytoplasmic organic or inorganic inclusions including urate crystals and crystalline silica. which is a metabolic response. During lysosomal damage however, mTOR inhibition activates autophagy response in its quality control function, leading to the process termed lysophagy that removes damaged lysosomes. At this stage another galectin, galectin 3, interacts with TRIM16 to guide selective autophagy of damaged lysosomes. many of them being under negative control of mTOR directly such as the ULK1 ATG13 complex, (ii) ULK1 ATG13 FIP200/RB1CC1 complex associates with the Beclin 1 VPS34 ATG14 via direct interactions between ATG13's HORMA domain and ATG14, (iii) ATG16L1 interacts with WIPI2, which binds to PI3P, the enzymatic product of the class III PI3K Beclin 1 VPS34 ATG14. Thus, mTOR inactivation, initiated through GALTOR Beclin 1) of the autophagy systems listed above and further inactivates mTORC1, allows for strong autophagy induction and autophagic removal of damaged lysosomes. Additionally, several types of ubiquitination events parallel and complement the galectin driven processes: Ubiquitination of TRIM16 ULK1 Beclin 1 stabilizes these complexes to promote autophagy activation as described above. may contribute to the execution of lysophagy via autophagic receptors such as p62/SQSTM1, which is recruited during lysophagy, mTOR plays a role in fibrotic diseases and autoimmunity, and blockade of the mTORC pathway is under investigation as a treatment for scleroderma. The complete mechanism of these agents is not clear, but they are thought to function by impairing tumour angiogenesis and causing impairment of the G1/S transition.

Антивозрастные

Ингибиторы mTOR могут быть полезны для лечения или профилактики ряда возрастных состояний, включая нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. После непродолжительного лечения ингибиторами mTOR дактолизибом и эверолимусом у пожилых людей (в возрасте 65 лет и старше) наблюдалось снижение числа инфекций в течение года. Различные природные соединения, включая эпигаллокатехин галлат (EGCG), кофеин, куркумин, берберин, кверцетин, ресвератрол и птеростильбен, показали способность ингибировать mTOR при воздействии на изолированные клетки в культуре. Однако на данный момент нет убедительных доказательств того, что эти вещества ингибируют mTOR-сигнализацию или продлевают жизнь человека при приеме в виде диетических добавок, несмотря на многообещающие результаты, полученные на животных, таких как плодовые мушки и мыши. В настоящее время проводятся различные клинические исследования.