Введение

Стереогенная группа, присоединяемая к молекуле для повышения стереоселективности реакций.

В стереохимии хиральный вспомогательный реагент – это стереогенная группа или фрагмент, который временно вводится в органическое соединение для контроля стереохимического исхода синтеза. Хиральность, присутствующая во вспомогательном реагенте, может смещать стереоселективность одной или нескольких последующих реакций. Вспомогательный реагент обычно может быть регенерирован для повторного использования. Общая схема использования хирального вспомогательного реагента в асимметричном синтезе.

Большинство биологических молекул и фармацевтических субстанций существуют в виде одного из двух возможных энантиомеров; следовательно, химический синтез природных соединений и фармацевтических препаратов часто разрабатывается для получения целевого продукта в энантиомерно чистом виде. Хиральные вспомогательные реагенты – это одна из многих стратегий, доступных химикам-синтетикам для селективного получения желаемого стереоизомера данного соединения. Хиральные вспомогательные реагенты были введены Элиасом Джеймсом Кори в 1975 году.

Цитоварицин, синтезированный Д. А. Эвансом в 1990 году. Синие и красные связи указывают на стереоцентры, сформированные с использованием хиральных вспомогательных реагентов. Типичная стереоселективная трансформация, направляемая вспомогательным реагентом, включает три этапа: во-первых, вспомогательный реагент ковалентно связывается с субстратом; во-вторых, полученное соединение подвергается одной или нескольким диастереоселективным трансформациям; и, наконец, вспомогательный реагент удаляется в условиях, не вызывающих рацемизацию целевых продуктов. Продукты реакций, направляемых вспомогательным реагентом, являются диастереомерами, что облегчает их разделение такими методами, как колоночная хроматография или кристаллизация.

1,1-бинафтил-2,2-диол (BINOL)

1,1'-Бинафтил-2,2'-диол, или BINOL, используется в качестве хирального вспомогательного вещества для асимметричного синтеза с 1983 года. Хисаси Ямамото впервые применил (R)-BINOL в качестве хирального вспомогательного вещества в асимметричном синтезе лимонена, являющегося примером циклических монотерпенов. Мононерилэфир (R)-BINOL был получен посредством моносилирования и алкилирования (R)-BINOL, используемого в качестве хирального вспомогательного вещества. Последующее восстановление органоалюминиевым реагентом позволило синтезировать лимонен с низким выходом (29%) и умеренным энантиомерным избытком до 64% ee. Атролактальдегид, защищенный по альдегидной группе с помощью (R)-BINOL, диастереоселективно реагирует с реагентами Гриньяра, образуя продукт с умеренным до отличного диастереомерным избытком и высоким выходом. BINOL также использовался в качестве хирального вспомогательного вещества для контроля формирования P-стереоцентра в асимметричном металл-катализируемом C-P-соединении. Мондал и соавторы обнаружили, что Pd-катализируемая реакция кросс-сочетания между осевыми хиральными фосфорамидитами на основе BINOL и арилгалогенидами или трифлатами протекает с отличной стереоселективностью благодаря присутствию BINOL вблизи реакционного P-центра.

транс-2-фенилциклогексанол

Один тип хирального вспомогательного вещества основан на фрагменте транс-2-фенилциклогексанола, впервые предложенном Джеймсом К. Уайтселлом и его коллегами в 1985 году. Это хиральное вспомогательное вещество использовалось в реакциях эна с производным эфиром глиоксиловой кислоты. В ходе полного синтеза (−)-гептемерона B и (−)-гуанакастепена E, модифицированных транс-2-фенилциклогексанолом, глиоксилат реагировал с 2,4-диметилпент-2-еном в присутствии хлорида олова(IV), образуя желаемый анти-аддукт в качестве основного продукта, наряду с небольшим количеством его син-изомера в диастереомерном соотношении 10:1. Для достижения еще большего контроля над конформацией, замена фенильной группы на тритильную приводит к образованию транс-2-тритилциклогексанола (ТТК). В 2015 году группа Брауна опубликовала эффективную хиральную перманганат-опосредованную окислительную циклизацию с использованием ТТК.

Оксазолидиноны

Оксазолидиноновые вспомогательные вещества, получившие широкое распространение благодаря работам Дэвида А. Эванса, применяются во многих стереоселективных превращениях, включая альдольные реакции, реакции алкилирования и реакции Дильса-Альдера. Оксазолидиноны замещены в 4-м и 5-м положениях. За счет стерических затруднений заместители определяют направление введения различных групп. Впоследствии вспомогательное вещество удаляется, например, посредством гидролиза.

Камфорсултам

Камфорсультам, или султам Оппольцера, является классическим хиральным вспомогательным веществом. В ходе общего синтеза манзацидина B группа Офунэ использовала камфорсультам для асимметричного построения ключевого оксазолинового кольца. По сравнению с оксазолидиноном в качестве хирального вспомогательного вещества, камфорсультам демонстрировал значительную (2S,3R)-селективность. Камфорсультам также применяется в качестве хирального вспомогательного вещества в реакции Майкла. Использование литиевого основания способствовало стереоселективному присоединению тиолов к N-метакрилоилкамфорсультому, что привело к образованию соответствующих продуктов присоединения с высокой диастереоселективностью. Камфорсультам был использован в качестве хирального вспомогательного вещества для асимметричного перегруппировки Клейзена. В присутствии бутилированного гидрокситолуола (BHT), используемого в качестве акцептора радикалов, толуольный раствор аддукта гераниола и камфорсультома нагревали в запаянной трубке при 140 °C, что позволило получить преимущественно (2R,3S)-изомер в качестве основного продукта перегруппировки с выходом 72%, обеспечив формирование двух смежных стереоцентров, включая четвертичный атом углерода.

Псевдоэфедрин и псевдоэфенамин

Как (R,R), так и (S,S) псевдоэфедрин могут использоваться в качестве хиральных вспомогательных веществ. Псевдоэфедрин реагирует с карбоновой кислотой, кислотным ангидридом или ацилхлоридом с образованием соответствующего амида. α-Протон карбонильного соединения легко отщепляется не нуклеофильным основанием, образуя энолят, который может вступать в дальнейшие реакции. Конфигурация образующегося аддукта, например, при взаимодействии с алкилгалогенидом, определяется метильной группой. Таким образом, любой продукт присоединения будет иметь *син*-ориентацию по отношению к метильной группе и *анти*-ориентацию по отношению к гидроксильной группе. Хиральное вспомогательное вещество – псевдоэфедрин – впоследствии удаляется путем разрыва амидной связи под действием подходящего нуклеофила.

ППП/ПППП

Алкилирующие реакции хиральных (S)-1-амино-2-метоксиметилпирролидина (SAMP) и (R)-1-амино-2-метоксиметилпирролидина (RAMP) гидразонов были разработаны Дитером Эндерсом и Э. Дж. Кори.

Подготовка

SAMP можно получить за шесть стадий из (S)-пролина, а RAMP – за шесть стадий из (R)-глутаминовой кислоты. Синтез SAMP и RAMP из коммерчески доступного сырья.