Введение
гемопексиновый белок. Гемопексин (или гемопексин; Hpx; Hx), также известный как бета-1B-гликопротеин, является гликопротеином, кодируемым у человека геном HPX и относящимся к семейству гемопексинов. Гемопексин – белок плазмы с наибольшей аффинностью к гему. Гемоглобин, циркулирующий в плазме крови один (называемый свободным гемоглобином, в отличие от гемоглобина, находящегося внутри эритроцитов и циркулирующего вместе с ними), вскоре окисляется до метгемоглобина, который затем диссоциирует на свободный гем и глобиновую цепь. Свободный гем, в свою очередь, окисляется до метгема, и рано или поздно гемопексин связывает метгем, образуя комплекс метгема и гемопексина, который продолжает циркулировать до тех пор, пока не достигнет рецептора, такого как LRP1, на гепатоцитах или макрофагах в селезенке, печени и костном мозге. (См. Гаптоглобин § Различия между гемопексином и гаптоглобином)
Hemopexin (or haemopexin; Hpx; Hx), also known as beta 1B glycoprotein, is a glycoprotein that in humans is encoded by the HPX gene and belongs to the hemopexin family of proteins. Hemopexin is the plasma protein with the highest binding affinity for heme. Hemoglobin itself circulating alone in the blood plasma (called free hemoglobin, as opposed to the hemoglobin situated in and circulating with the red blood cell.) will soon be oxidized into met hemoglobin which then further disassociates into free heme along with globin chain. The free heme will then be oxidized into free met heme and sooner or later the hemopexin will come to bind free met heme together, forming a complex of met heme and hemopexin, continuing their journey in the circulation until reaching a receptor, such as LRP1, on hepatocytes or macrophages within the spleen, liver and bone marrow. (See Haptoglobin § Differentiation with hemopexin)
Клонирование, экспрессия и открытие
Такахаси и др. (1985) установили, что гемопексин плазмы человека состоит из единой полипептидной цепи, содержащей 439 аминокислотных остатков, с шестью внутрицепочечными дисульфидными связями и молекулярной массой около 63 кД. Аминотерминальный остаток треонина модифицирован O-связанным олигосахаридом галактозамина муцинового типа, а белок имеет пять N-связанных гликанных модификаций. Восемнадцать остатков триптофана расположены в четырех кластерах, при этом 12 триптофанов сохранены в гомологичных позициях. Компьютерный анализ внутренней гомологии аминокислотной последовательности выявил дупликацию предкового гена, что позволяет предположить, что гемопексин состоит из двух сходных половин. Альтруда и др. (1988) показали, что ген HPX занимает около 12 кб и содержит 9 экзонов. Полученные данные демонстрируют прямое соответствие между экзонами и 10 повторяющимися единицами в структуре белка. Интроны не расположены случайным образом; они находятся в центре области гомологии аминокислотной последовательности в удивительно схожих местах в 6 из 10 единиц и в симметричном положении в каждой половине кодирующей последовательности. На основании этих наблюдений Альтруда и др. (1988) заключили, что ген эволюционировал посредством дупликаций, опосредованных интронами, из примордиальной последовательности, образовав кластер из 5 экзонов.
Картировка гена гемопексина
Кай и Ло (1986) клонировали кДНК гемопексина и, с помощью Southern blot анализа гибридов человека и хомяка с различными наборами человеческих хромосом, локализовали ген HPX на 11-й человеческой хромосоме. Лоу и соавторы (1988) уточнили локализацию гена HPX до области 11p15.5-p15.4, что совпадает с местоположением комплекса генов бета-глобина, используя in situ гибридизацию.
Дифференциальная транскрипционная модель гена гемопексина
В 1986 году экспрессия гена HPX человека в различных тканях и клеточных линиях была исследована с использованием специфического cDNA-зонда. По полученным результатам было установлено, что этот ген экспрессируется в печени, а в других исследованных тканях и клеточных линиях его экспрессия не была обнаружена. С помощью S1-картирования сайт инициации транскрипции в гепатоцитах был локализован на 28 пар оснований выше по току от инициирующего кодона AUG гена гемопексина.
Функция
Гемопексин связывает гема с наибольшей аффинностью среди всех известных белков. Гемопексин сохраняет железо в организме. Зависимое от гемопексина поглощение внеклеточного гема может приводить к деактивации репрессии Bach1, что, в свою очередь, вызывает транскрипционную активацию гена антиоксидантной гемооксигеназы-1. Гемоглобин, гаптоглобин (Hp) и гемопексин (Hx) ассоциируют с липопротеинами высокой плотности (HDL) и влияют на воспалительные свойства HDL. Гемопексин способен снижать экспрессию рецептора ангиотензина II типа 1 (AT1 R) in vitro.
Клиническое значение
Преобладающим источником циркулирующего гемопексина является печень, с концентрацией в плазме 1–2 мг/мл. Уровень гемопексина в сыворотке крови отражает количество гема, присутствующего в крови. Следовательно, низкий уровень гемопексина указывает на значительную деградацию соединений, содержащих гем. Низкий уровень гемопексина является одним из диагностических признаков внутрисосудистой гемолитической анемии. Гемопексин был вовлечен в развитие сердечно-сосудистых заболеваний, септического шока, церебральной ишемической травмы и экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита. Циркулирующий уровень гемопексина связан с прогнозом у пациентов с септическим шоком. Делеция гена HPX может усугубить повреждение мозга, сопровождающееся внутримозговым кровоизлиянием, индуцированным гемоглобином, свободным от стромы. Высокий уровень гемопексина в спинномозговой жидкости связан с неблагоприятным исходом после субарахноидального кровоизлияния.
Связь с гаптоглобином
В прошлом поступали сообщения о том, что у пациентов с серповидноклеточной анемией, сфероцитозом, аутоиммунной гемолитической анемией, эритропоэтической протопорфирией и дефицитом пируваткиназы наблюдается снижение концентрации гемопексина в ситуациях, когда концентрация гаптоглобина (Hp) низкая или истощена вследствие тяжелого или продолжительного гемолиза. Гемопексин является основным переносчиком гема в плазме крови.