Введение
Плазменный глобулин с высокой молекулярной массой
Макроглобулины – это крупные шаровидные белки, содержащиеся в крови и других жидкостях организма. Различные физиологические процессы, включая иммунитет, свертываемость крови и транспорт веществ, зависят от этих белков. Макроглобулин представляет собой плазменный глобулин с высокой молекулярной массой. Повышенные уровни макроглобулинов (макроглобулинемия) могут вызывать признаки повышенной вязкости крови (как в случае с антителами IgM при макроглобулинемии Вальденстрема) и/или осаждаться в кровеносных сосудах при понижении температуры (как при криоглобулинемии). К другим макроглобулинам относится α2-макроглобулин, уровень которого повышается при нефротическом синдроме, диабете, тяжелых ожогах и других состояниях, в то время как его дефицит связан с хронической обструктивной болезнью легких.
Структура
Молекулярная масса макроглобулинов варьируется от 400 000 до 720 000 дальтон. Они состоят из четырех различных субъединиц, каждая из которых содержит несколько доменов. Дисульфидные связи и нековалентные взаимодействия обеспечивают удержание субъединиц вместе. Один атом цинка также занимает позицию в каждой субъединице, способствуя поддержанию стабильности тетрамеров. Тетрамеры макроглобулина могут необратимо диссоциировать на димеры под воздействием металлов-контрионов, а также хаотропных веществ, таких как мочевина и гидрохлорид гуанидина. Несмотря на структурное сходство с иммуноглобулинами (Ig), макроглобулины имеют отчетливую Y-образную конформацию. Последовательность из 16 аминокислот на C-конце каждой субъединицы формирует высокополярный, гидрофобный участок связывания, способный связывать любую стерически доступную молекулу.
Типы макроглобулинов, но с упором на альфа-2 макроглобулин
Существует четыре основных типа макроглобулинов: альфа-2 макроглобулин, бета-2 макроглобулин, белок плазмы, связанный с беременностью A, и белок, связывающий компонент комплемента C4. Наиболее изучен альфа-2 макроглобулин. Альфа-2 макроглобулин – важный компонент плазмы с молекулярной массой 820 кДа, концентрацией около 300 мг/100 мл и содержанием около 10% углеводов в 31 гликанной цепи. Альфа-2 макроглобулин является тетрамерным белком, то есть по сути состоит преимущественно из четырех идентичных субъединиц. Идентичные субъединицы альфа-2 макроглобулина содержат 1451 аминокислотный остаток. Каждая субъединица имеет несколько доменов, включая приманку, которая может взаимодействовать с различными поверхностными рецепторами на клетках и протеазами, а также домен связывания с рецепторами. Альфа-2 макроглобулин играет важную роль в регуляции активности протеаз в крови. Полные структуры олигосахаридов неизвестны. Альфа-2 макроглобулин также является самой крупной неиммуноглобулиновой молекулой среди нескольких высокоабундентных белков в периферическом кровообращении. Эндотелиальные клетки и гепатоциты взаимодействуют друг с другом для производства альфа-2 макроглобулина, который преимущественно находится в печени. Альфа-2 макроглобулин способен ингибировать широкий спектр сериновых, треониновых, провоспалительных цитокинов и металлопротеаз. Кроме того, он может активировать ряд генов, необходимых для клеточного онкогенеза, атеросклероза и пролиферации/гипертрофии.
Функция альфа- 2 макроглобулина
В плазме и тканях позвоночных альфа-2 макроглобулин и подобные белки функционируют как гуморальные защитные барьеры против патогенов, связываясь с пептидами и частицами как хозяина, так и чужеродными. Человеческий альфа-2 макроглобулин способен обеспечивать обратимый или необратимый захват белков с широким спектром биологической активности посредством реактивных центров, формирующихся при активации молекул, таких как сайты поперечного сшивания трансглутаминазой, тиоэфирные группы и участки с высоким сродством к цинку. Тот факт, что альфа-2 макроглобулин взаимодействует и захватывает практически любую протеиназу, с которой он контактирует, независимо от её происхождения, позволяет предположить, что ему отведена особая роль "панпротеиназного ингибитора". После активации альфа-2 макроглобулина создаются новые сайты связывания de novo, которые используются для облегчения и организации формирования комплексов с цитокинами и другими пептидами. Непосредственное физическое взаимодействие цитокинов с активированным альфа-2 макроглобулином в клеточных культурах указывает на его функцию модулятора биологического ответа.
История эволюции
Самые ранние известные представители семейства макроглобулинов впервые появились около 500–700 миллионов лет назад. В настоящее время представители семейства макроглобулинов обнаружены у ракообразных, моллюсков, рыб, земноводных, рептилий, клещей, насекомых, птиц и млекопитающих. Исследования крови некоторых видов показывают, что различные представители макроглобулинового семейства имеют разную молекулярную массу и частично дублирующие функции. В настоящее время макроглобулин встречается в виде мономеров, димеров или тетрамеров у широкого спектра видов. Каждый белковый компонент характеризуется наличием "ловушки", состоящей из циклического тиоэфира в основании и значительного гидрофобного участка. Каждая такая структура способна выполнять разнообразные регуляторные функции, поскольку комплексы могут образовываться с различными регуляторными соединениями посредством ковалентных или гидрофобных взаимодействий. Благодаря своей длительной эволюционной истории, широкому распространению, высокой степени сохранности и разнообразию регуляторных ролей, семейство макроглобулинов можно считать основными регуляторными макромолекулами жидкостных сред организма. Наибольшее развитие семейство альфа-2 макроглобулинов получило у млекопитающих. Особенно интересен пример крыс, у которых преобладающий альфа-2 макроглобулин отличается от человеческого наличием дополнительной дисульфидной связи в субъединице, что приводит к его построению из восьми субъединиц. Два макроглобулина с идентичными свойствами впервые встречаются у рыб, где альфа-2 макроглобулин представлен тетрамерными формами – одна из которых обнаруживается исключительно в крови, а другая – только в яйцах. Это можно объяснить дивергенцией гена-предка и прямой связью гена альфа-2 макроглобулина яйца с репродуктивным процессом, требующим мобилизации пролиферативных компонентов. Важно отметить, что белки системы комплемента впервые появились у рыб и структурно и функционально идентичны соответствующим человеческим белкам.
Макроглобулинемия Уолденстром
Макроглобулинемия Уолденстрема – медленно прогрессирующее заболевание, которое обычно развивается у мужчин старше 65 лет, имеющих семейный анамнез лимфомы и европейское происхождение. Забование получило название макроглобулинемии Уолденстрема, поскольку аномальные клетки производят избыточное количество IgM – самого крупного иммуноглобулина, который также является одной из причин развития этого состояния. Интересно, что у некоторых пациентов наблюдается повышенный уровень IgM и лимфоплазмоцитарных клеток, но при этом отсутствуют какие-либо симптомы заболевания; в таких случаях болезнь часто обнаруживается случайно при проведении анализа крови по совершенно иному поводу. Диагноз "тлеющей макроглобулинемии Уолденстрема" ставится пациентам, у которых заболевание протекает бессимптомно. До появления явных признаков и симптомов заболевания может пройти много лет. Макроглобулинемия Уолденстрема – редкий рак кроветворных клеток, характеризующийся пролиферацией аномальных лейкоцитов в костном мозге. Эти аберрантные клетки сочетают в себе признаки как В-клеток (лейкоцитов, также известных как лимфоциты), так и плазматических клеток – В-клеток, прошедших дальнейшую дифференцировку. Термин "лимфоплазмоцитарные клетки" используется для обозначения этих атипичных клеток, проявляющих характеристики как лимфоцитов, так и плазматических клеток. В связи с наличием этих клеток макроглобулинемия Уолденстрема классифицируется как лимфоплазмоцитарная лимфома.