Введение

Ламины, также известные как ядерные ламины, – это волокнистые белки, входящие в состав промежуточных филаментов типа V, обеспечивающие структурную поддержку и регуляцию транскрипции в ядре клетки. Ядерные ламины взаимодействуют с белками внутренней ядерной мембраны, формируя ядерную ламину на внутренней поверхности ядерной оболочки. Ламины обладают эластичными и механочувствительными свойствами и способны изменять регуляцию генов в ответ на механические сигналы, действуя по принципу обратной связи. Ламины присутствуют во всех животных, но не встречаются у микроорганизмов, растений или грибов. Белки ламинов участвуют в дезассемблировании и реформировании ядерной оболочки во время митоза, позиционировании ядерных пор и программируемой клеточной гибели. Мутации в генах ламина могут приводить к различным генетическим ламинопатиям, некоторые из которых могут быть опасными для жизни.

История

Ламины были впервые идентифицированы в ядре клетки с помощью электронной микроскопии. Однако их значимость как жизненно важных компонентов структурной поддержки ядра была признана только в 1975 году. В этот период исследования ядер печени крыс показали, что ламины имеют архитектурную связь с хроматином и ядерными порами. Позже, в 1978 году, методы иммуномаркировки выявили локализацию ламинов в ядерной оболочке под внутренней ядерной мембраной. Подтверждение того, что ламины относятся к семейству белков промежуточных филаментов (IF), было получено лишь в 1986 году на основе анализа клонов ламиновой кДНК у различных видов. После этих исследований изучение ламинов замедлилось. Интерес к ламинам возродился в 1990-х годах, когда было установлено, что мутации в генах, кодирующих ламины, могут быть связаны с мышечными дистрофиями, кардиомиопатиями и нейропатиями. В настоящее время проводятся исследования по разработке методов лечения вышеупомянутых ламинопатий и изучению роли ламинов в процессе старения.

Структура

Структура ламинов состоит из трех элементов, общих для промежуточных филаментов: центральный α-спиральный стержневой домен, содержащий гептадные повторы, окруженный глобулярными N- и C-концевыми доменами. N-концевой домен короче и расположен в начале (головной участок), а C-концевой домен длиннее и расположен в конце (хвостовой участок). Ламины обладают уникальной структурой гептадных повторов, которая является непрерывной и содержит дополнительные шесть гептад. В то время как головной домен ламинов относительно консервативен, состав хвостового домена варьируется в зависимости от типа ламина. Однако все C-концевые домены содержат ядерную локализационную последовательность (NLS). Подобно другим белкам промежуточных филаментов, ламины самоорганизуются в более сложные структуры. Основной строительный блок этих структур – димер, образованный спиральным скручиванием. Димеры выстраиваются последовательно, "голова к хвосту", что позволяет формировать протофиламент. Агрегация протофиламентов приводит к образованию ламинных филаментов. Ламины высокоразвитых организмов, таких как позвоночные, продолжают собираться в паракристаллические массивы. Альтернативный сплайсинг этого гена позволяет получать две изоформы – ламины A и C, что обеспечивает высокую степень гомологии между ними. Некоторые исследования показали, что ламины A и C не являются абсолютно необходимыми для формирования ядерной ламины, однако нарушения в гене LMNA могут приводить к физическим и когнитивным нарушениям.

Ламины типа B

Ламины типа B характеризуются кислой изоэлектрической точкой и обычно экспрессируются во всех клетках. Как и в случае с ламинами типа А, существует несколько изоформ ламинов типа B, наиболее распространенными из которых являются ламин B1 и ламин B2. Они кодируются двумя отдельными генами – LMNB1 и LMNB2. Синдром Хатчинсона-Гилфорда прогероида (HGPS) вызван точечной мутацией в гене LMNA, кодирующем ламин А. Эта генетическая аномалия приводит к альтернативному сплайсингу, в результате чего образуется мутированная форма преламина А, значительно короче и лишенная участка расщепления для цинковой металлопротеазы. Поскольку преламин А не может быть должным образом обработан в процессе посттрансляционных модификаций, он сохраняет свою липидную модификацию (фарнезилирование) и остается во внутренней ядерной мембране. Это нарушает механическую стабильность ядра, что приводит к повышенной гибели клеток и, как следствие, к ускоренному старению.