Перивентрикулярная лейкомаляция: патогенез, диагностика и клинические проявления.

Введение

Дегенерация белого вещества вблизи боковых желудочков мозга

Перивентрикулярная лейкомаляция (ПВЛ) – это форма поражения мозга белого вещества, характеризующаяся некрозом (чаще коагуляционным) белого вещества вблизи боковых желудочков. Она может поражать новорожденных и (реже) плоды; недоношенные дети подвергаются наибольшему риску неонатальной энцефалопатии, которая может привести к этому состоянию. У пораженных людей обычно наблюдаются проблемы с двигательным контролем или другие задержки развития, и часто впоследствии развивается церебральный паралич или эпилепсия. Белое вещество у недоношенных детей особенно уязвимо в течение третьего триместра беременности, когда происходит развитие белого вещества и начинается процесс миелинизации примерно на 30-й неделе гестационного возраста. Эта патология мозга описывалась под различными названиями ("энцефалодистрофия", "ишемический некроз", "перивентрикулярный инфаркт", "коагуляционный некроз", "лейкомаляция", "размягчение мозга", "инфаркт перивентрикулярного белого вещества", "некроз белого вещества", "диффузная симметричная перивентрикулярная лейкоэнцефалопатия"), и чаще немецкими учеными, но всемирное распространение получил термин "перивентрикулярная лейкомаляция", введенный в 1962 году Б. А. Банкером и Дж. С. Ларрошем. Этот термин может быть вводящим в заблуждение, поскольку при ПВЛ не происходит размягчения ткани. В 1985 году Власюк и Туманов опубликовали первую в мире монографию, посвященную ПВЛ. Власюк (1981) впервые выявил высокую частоту поражений зрительного тракта и показал, что ПВЛ – это персистирующий процесс, при котором старый некроз может присоединяться к новым очагам ПВЛ на разных стадиях развития. В процессе морфогенеза очаги ПВЛ проходят три стадии: 1) некроз, 2) резорбция и 3) формирование глиозных рубцов или кист. По мере развития ребенка можно начинать выявлять области и степень проблем, вызванных ПВЛ; однако эти проблемы обычно обнаруживаются после постановки первоначального диагноза. Степень выраженности симптомов сильно зависит от степени повреждения белого вещества: незначительное повреждение приводит лишь к незначительным дефицитам или задержкам, в то время как значительное повреждение белого вещества может вызвать серьезные проблемы с координацией движений или функцией органов. Некоторые из наиболее частых признаков включают задержку моторного развития, дефицит зрения, апноэ, брадикардию и судороги.

Periventricular leukomalacia (PVL) is a form of white matter brain injury, characterized by the necrosis (more often coagulation) of white matter near the lateral ventricles. It can affect newborns and (less commonly) fetuses; premature infants are at the greatest risk of neonatal encephalopathy which may lead to this condition. Affected individuals generally exhibit motor control problems or other developmental delays, and they often develop cerebral palsy or epilepsy later in life. The white matter in preterm born children is particularly vulnerable during the third trimester of pregnancy when white matter developing takes place and the myelination process starts around 30 weeks of gestational age. This pathology of the brain was described under various names ("encephalodystrophy", "ischemic necrosis", "periventricular infarction", "coagulation necrosis", "leukomalacia", "softening of the brain", "infarct periventricular white matter", "necrosis of white matter", "diffuse symmetrical periventricular leukoencephalopathy"), and more often by German scientists, but the worldwide dissemination was the term periventricular leukomalacia, introduced in 1962 B. A. Banker and J. C. Larroche. The term can be misleading, because there is no softening of the tissue in PVL. Vlasyuk and Tumanov in 1985 published the world's first monograph devoted to PVL. Vlasyuk (1981) first revealed the high incidence of optic radiation lesions and demonstrated that PVL is a persistent process where old necrosis can join new foci of PVL at different stages of development. In the process of morphogenesis focuses PVL pass through three stages: 1) necrosis, 2) resorption, and 3) the formation gliosis scars or cysts. As the individual develops, the areas and extent of problems caused by PVL can begin to be identified; however, these problems are usually found after an initial diagnosis has been made. The extent of signs is strongly dependent on the extent of white matter damage: minor damage leads to only minor deficits or delays, while significant white matter damage can cause severe problems with motor coordination or organ function. Some of the most frequent signs include delayed motor development, vision deficits, apneas, low heart rates, and seizures.

Задержка развития двигательной системы

Задержка двигательного развития у младенцев с перивентрикулярной лейкомаляцией (ПВЛ) была продемонстрирована во многих исследованиях. Одним из самых ранних признаков задержки развития можно наблюдать в движениях ног у пострадавших детей, начиная с одного месяца. У детей с поражением белого вещества часто наблюдается "жесткая связь" суставов ног (одновременное разгибание или сгибание) в течение более длительного времени, чем у других младенцев (недоношенных и доношенных). Кроме того, младенцы с ПВЛ могут не иметь возможности принимать те же позы для сна, игры и кормления, что и недоношенные или доношенные дети того же возраста. Также у детей с ПВЛ часто наблюдаются нистагм, косоглазие и аномалии рефракции.

Припадки

О судорогах часто сообщается у детей с ПВЛ. В израильском исследовании младенцев, родившихся в период с 1995 по 2002 год, судороги наблюдались у 102 из 541, или у 18,7% пациентов с ПВЛ.

Путь травмы

По-видимому, в развитии ПВЛ участвуют два основных фактора: 1) снижение притока крови или кислорода в перивентрикулярную область (белое вещество вблизи желудочков головного мозга) и 2) повреждение глиальных клеток – клеток, поддерживающих нейроны во всей нервной системе. Эти факторы особенно вероятно взаимодействуют у недоношенных детей, что приводит к последовательности событий, приводящих к развитию поражений белого вещества. Начальная гипоксия (снижение притока кислорода) или ишемия (снижение кровотока) может возникать по ряду причин. Кровеносные сосуды плода имеют тонкие стенки, и вероятно, что сосуды, обеспечивающие питательными веществами перивентрикулярную область, не способны поддерживать достаточный кровоток во время эпизодов снижения оксигенации в период развития. Эти цитокины токсичны для развивающегося мозга, и их активность, направленная на реагирование на участки поврежденной ткани, предположительно вызывает «повреждение невинных» в близлежащих областях, которые не были затронуты первоначальным повреждением. Дальнейшее повреждение, как полагают, вызывается свободными радикалами – соединениями, образующимися во время ишемических эпизодов. Процессы, воздействующие на нейроны, также повреждают глиальные клетки, лишая соседние нейроны необходимой поддержки. Считается, что к ПВЛ могут приводить и другие факторы, и исследователи изучают другие потенциальные механизмы. В статье 2007 года Миллер и соавторы приводят данные, свидетельствующие о том, что повреждение белого вещества не ограничивается недоношенными детьми: у доношенных детей с врожденными пороками сердца также наблюдается «поразительно высокая частота повреждения белого вещества». В исследовании, описанном Миллером, из 41 новорожденного с врожденным пороком сердца у 13 младенцев (32%) было выявлено повреждение белого вещества.

Диагноз

Как уже отмечалось, у новорожденных часто наблюдается мало признаков повреждения белого вещества мозга. Иногда врачи могут заметить первоначальные признаки крайней скованности или затруднений при сосании. Предварительный диагноз ПВЛ (перивентрикулярной лейкомаляции) часто ставится с использованием методов нейровизуализации. В большинстве больниц недоношенных детей обследуют с помощью ультразвукового исследования (УЗИ) вскоре после рождения для выявления повреждений мозга. Тяжелое повреждение белого вещества можно увидеть на УЗИ головы, однако низкая чувствительность этого метода может привести к тому, что некоторые повреждения будут пропущены. Магнитно-резонансная томография (МРТ) значительно эффективнее для диагностики ПВЛ, но МРТ-исследование недоношенным детям обычно не назначают, если у них не было особенно тяжелого течения развития (включая повторные или тяжелые инфекции, или известные эпизоды гипоксии во время или сразу после родов). Также предполагается, что отказ матери от употребления кокаина и предотвращение любых нарушений маточно-плацентарного кровотока могут снизить риск развития ПВЛ.

Прогноз

Прогноз у пациентов с ПВЛ зависит от тяжести и распространенности поражения белого вещества. У некоторых детей наблюдаются относительно небольшие нарушения, в то время как у других – значительные дефициты и инвалидность.

Незначительные повреждения тканей

Незначительные повреждения белого вещества обычно проявляются небольшими задержками развития и дефицитом в поддержании позы, зрительных функциях и двигательных навыках.

Прогрессия

У пациентов с тяжелым повреждением белого вещества обычно наблюдаются более выраженные признаки повреждения мозга. У младенцев с тяжелой формой перивентрикулярной лейкомаляции (ПВЛ) наблюдается крайне высокий мышечный тонус и частые судороги. Дети и взрослые могут страдать от тетраплегии, характеризующейся утратой функции или параличом всех четырех конечностей.

ДЦП

У многих младенцев с ПВЛ в конечном итоге развивается детский церебральный паралич. Процент людей с ПВЛ, у которых развивается детский церебральный паралич, обычно варьируется в разных исследованиях, при этом оценки колеблются от 20% до более чем 60%. Чем больше повреждение белого вещества, тем тяжелее детский церебральный паралич; различные подтипы выявляются и диагностируются неврологом. Несмотря на различные степени тяжести ПВЛ и детского церебрального паралича, у пораженных детей признаки детского церебрального паралича обычно проявляются в предсказуемой последовательности. Как правило, некоторые аномальные неврологические признаки (например, описанные выше) становятся заметными в третьем триместре беременности (с 28 по 40 недель после зачатия), а достоверные признаки детского церебрального паралича – в возрасте от шести до девяти месяцев.

Эпилепсия

Еще одним распространенным, но серьезным последствием у пациентов с ПВЛ является развитие эпилепсии. Связь между этими состояниями до конца не выяснена, однако, по-видимому, в ее возникновении участвуют как генетические, так и ранние факторы окружающей среды. Одно исследование показало, что эпилепсия развивается у 47% детей с ПВЛ, причем у 78% из них наблюдается форма эпилепсии, которую сложно поддаётся лечению медикаментами. У многих из этих пациентов отмечаются судороги, спастическая диплегия или более тяжелые формы церебрального паралича до постановки диагноза эпилепсии.

Частота

К сожалению, существует очень мало популяционных исследований частоты ПВЛ. Как было описано ранее, наибольшая частота ПВЛ наблюдается у недоношенных детей с очень низкой массой тела при рождении. Эти дети обычно находятся в отделении неонатальной интенсивной терапии (ОНИТ) больницы, где ПВЛ выявляется примерно у 4–20% пациентов ОНИТ. В большом материале аутопсий, без отбора по частоте выявления, ПВЛ была обнаружена у мальчиков с массой тела при рождении 1500–2500 г, умерших в возрасте 6–8 дней. Диффузное повреждение мозга с размягчением (диффузная лейкомаляция, DFL) чаще встречается у детей с массой тела менее 1500 г. Однако ПВЛ не является DFL. Другие текущие клинические исследования направлены на профилактику и лечение ПВЛ: проводятся клинические испытания нейропротекторов, разрабатываются методы профилактики преждевременных родов и изучаются потенциальные лекарственные препараты для уменьшения повреждения белого вещества – все эти исследования поддерживаются финансированием NIH.