Ко-рецепторы: типы, функции и роль в клеточной сигнализации.

Введение

Тип клеточного поверхностного рецептора
Ко-рецептор – это клеточный поверхностный рецептор, который связывает сигнальную молекулу в дополнение к основному рецептору, чтобы облегчить распознавание лиганда и запустить биологические процессы, такие как проникновение патогена в клетку-хозяина.

Свойства

Термин «корецептор» широко распространен в литературе, посвященной трансдукции сигнала, процессу, посредством которого внешние стимулы регулируют внутреннее клеточное функционирование. Ключ к оптимальному функционированию клеток поддерживается наличием специфических механизмов, способных эффективно выполнять задачи. В частности, процесс, посредством которого межмолекулярные реакции передают и усиливают внеклеточные сигналы через клеточную поверхность, развивается по двум механизмам. Во-первых, рецепторы клеточной поверхности могут непосредственно осуществлять трансдукцию сигнала, обладая серином и треонином или только серином в цитоплазматическом домене. Они также могут передавать сигналы через адапторные молекулы посредством своего цитоплазматического домена, который связывается с сигнальными мотивами. Во-вторых, некоторые поверхностные рецепторы, лишенные цитоплазматического домена, могут осуществлять трансдукцию сигнала посредством связывания лиганда. После связывания лиганда с поверхностным рецептором образуется комплекс с соответствующим рецептором поверхности для регуляции сигналинга. Эти категории рецепторов клеточной поверхности обычно называют корецепторами. Корецепторы также именуются вспомогательными рецепторами, особенно в области биомедицинских исследований и иммунологии. Мотивы могут включать гликозаминогликаны, EGF-повторы, остатки цистеина или домены ZP1. Семейство CD-рецепторов обычно функционирует как корецепторы, что иллюстрируется классическим примером CD4, выступающего в роли корецептора к Т-клеточному рецептору (TCR) для связывания с основным комплексом гистосовместимости II (MHC II). Это связывание особенно хорошо изучено в Т-клетках, где оно служит для активации Т-клеток, находящихся в состоянии покоя (или дремлющего состояния), и для индуцирования запрограммированной гибели клеток активных пролиферирующих Т-клеток. Boehme и соавторы продемонстрировали этот интересный двойной эффект, заблокировав связывание CD4 с MHC II, что предотвратило реакцию запрограммированной гибели клеток, обычно наблюдаемую в активных Т-клетках. CD4-рецептор состоит из четырех конкатенированных Ig-подобных доменов и закреплен в клеточной мембране одним трансмембранным доменом. Рецепторы семейства CD обычно являются мономерами или димерами, хотя все они в основном представляют собой внеклеточные белки. В частности, CD4-рецептор взаимодействует с мышиным MHC II в соответствии с моделью «шарик на палочке», где «шарик» Phe43 вписывается в консервативные гидрофобные остатки α2 и β2 доменов. CCR-рецепторы также экспрессируются на нейронных клетках, таких как дендриты и микроглия. Оболочечный гликопротеин ВИЧ GP120 связывается с CD4 как с основным рецептором, затем CCR5 образует комплекс с CD4 и ВИЧ, что обеспечивает проникновение вируса в клетку. CCR5 – не единственный член семейства CCR, позволяющий ВИЧ инфицировать клетки. Благодаря общности структур, обнаруженных во всем семействе, CCR2b, CCR3 и CCR8 могут использоваться некоторыми штаммами ВИЧ в качестве корецепторов для облегчения инфекции. CXCR4 очень похож на CCR5 по структуре. В то время как только некоторые штаммы ВИЧ могут использовать CCR2b, CCR3 и CCR8, все штаммы ВИЧ могут инфицировать через CCR5 и CXCR4. Мутации, приводящие к потере функции LRP5, были связаны с синдромом псевдоглиомы остеопороза, семейной экссудативной витреоретинопатией, а специфическая мутация в первом β-пропеллерном домене LRP5 может приводить к аномально высокой плотности костной ткани или остеопетрозу. Ангиогенез важен в эмбриональном развитии, но также является фундаментальным процессом роста опухоли. Делеция гена Caecam1 у мышей приводит к уменьшению аномальной васкуляризации, наблюдаемой при раке, и снижению выработки оксида азота, что указывает на терапевтическую возможность путем воздействия на этот ген. В этом случае корецептор функционирует в критически регуляторной манере, уменьшая сигналы, которые инструктируют клетку расти и мигрировать – основные признаки рака. Примерно в половине всех случаев ВИЧ вирусы, использующие корецептор CCR5, предпочитают немедленное заражение и передачу, в то время как те, которые используют рецептор CXCR4, проявляются только позже, на иммунологически подавленной стадии заболевания. Недавние данные свидетельствуют о том, что некоторые формы ВИЧ также используют крупный интегральный рецептор α4β7 для облегчения повышения эффективности связывания в слизистых тканях. Аномалии семейства клаудинов также часто встречаются при гепатоцеллюлярной карциноме, которая может быть вызвана инфекцией ВПЧ. Эта блокада, по-видимому, оказывает «доминантный» эффект, то есть после блокировки Т-клетки не восстанавливают свою способность к активации. Этот эффект затем распространяется на нативные Т-клетки, которые переключаются на фенотип CD4+CD25+GITR+FoxP3+ Т-регуляторных клеток. Штаммы ВИЧ-2 также могут использовать рецептор CXCR4, хотя рецептор CCR5 является более часто используемым из двух. И CCR5, и корецептор CXCR4 являются семитрансмембранными (7TM) G-белок-связанными рецепторами. Различные штаммы ВИЧ работают с различными корецепторами, хотя вирус может переключаться на использование других корецепторов. Другим корецептором TGFβ является CD8. Хотя точный механизм до сих пор неизвестен, было показано, что корецепторы CD8 усиливают активацию Т-клеток и иммуносупрессию, опосредованную TGFβ. Было показано, что TGFβ влияет на пластичность клеток посредством интегранов и фокальной адгезионной киназы. Рецептор p75 и корецепторы были обнаружены как влияющие на агрессивность опухолей, в частности, посредством способности нейротрофинов спасать клетки от определенных форм гибели клеток. Sortilin, корецептор p75, был обнаружен в естественных киллерах, но с низким уровнем нейротрофического рецептора. Считается, что корецептор sortilin работает с гомологом нейротрофина, который также может изменять иммунный ответ.

The term co receptor is prominent in literature regarding signal transduction, the process by which external stimuli regulate internal cellular functioning. The key to optimal cellular functioning is maintained by possessing specific machinery that can carry out tasks efficiently and effectively. Specifically, the process through which intermolecular reactions forward and amplify extracellular signals across the cell surface has developed to occur by two mechanisms. First, cell surface receptors can directly transduce signals by possessing both serine and threonine or simply serine in the cytoplasmic domain. They can also transmit signals through adaptor molecules through their cytoplasmic domain which bind to signalling motifs. Secondly, certain surface receptors lacking a cytoplasmic domain can transduce signals through ligand binding. Once the surface receptor binds the ligand it forms a complex with a corresponding surface receptor to regulate signalling. These categories of cell surface receptors are prominently referred to as co receptors. Co receptors are also referred to as accessory receptors, especially in the fields of biomedical research and immunology. The motifs can include glycosaminoglycans, EGF repeats, cysteine residues or ZP 1 domains. The CD receptor family typically act as co receptors, illustrated by the classic example of CD4 acting as a co receptor to the T cell receptor (TCR) to bind major histocompatibility complex II (MHC II). This binding is particularly well studied in T cells where it serves to activate T cells that are in their resting (or dormant) phase and to cause active cycling T cells to undergo programmed cell death. Boehme et al. demonstrated this interesting dual outcome by blocking the binding of CD4 to MHC II which prevented the programmed cell death reaction that active T cells typically display. The CD4 receptor is composed of four concatamerized Ig like domains and is anchored to the cell membrane by a single transmembrane domain. CD family receptors are typically monomers or dimers, though they are all primarily extracellular proteins. The CD4 receptor in particular interacts with murine MHC II following the "ball on stick" model, where the Phe 43 ball fits into the conserved hydrophobic α2 and β2 domain residues. CCR receptors are also expressed on neuronal cells, such as dendrites and microglia. The HIV envelope glycoprotein GP120 binds to CD4 as its primary receptor, CCR5 then forms a complex with CD4 and HIV, allowing viral entry into the cell. CCR5 is not the only member of the CCR family that allows for HIV infection. Due to the commonality of structures found throughout the family, CCR2b, CCR3, and CCR8 can be utilized by some HIV strains as co receptors to facilitate infection. CXCR4 is very similar to CCR5 in structure. While only some HIV strains can utilize CCR2b, CCR3 and CCR8, all HIV strains can infect through CCR5 and CXCR4. Loss of function mutations in LRP5 have been implicated in Osteoporosis pseudoglioma syndrome, Familial exudative vitreoretinopathy, and a specific missense mutation in the first β propeller region of LRP5 can lead to abnormally high bone density or osteopetrosis. Angiogenesis is important in embryonic development but it is also a fundamental process of tumor growth. Deletion of the gene in Caecam1 / mice results in a reduction of the abnormal vascularization seen in cancer and lowered nitric oxide production, suggesting a therapeutic possibility through targeting of this gene. In this case, the co receptor is functioning in a critical regulatory manner to reduce signals that instruct the cell to grow and migrate – the hallmarks of cancer. In approximately half of all HIV cases, the viruses using the CCR5 co receptor seem to favor immediate infection and transmission while those using the CXCR4 receptor do not present until later in the immunologically suppressed stage of the disease. Recent evidence suggests that some forms of HIV also use the large integrin a4b7 receptor to facilitate increased binding efficiency in mucosal tissues. Claudin family abnormalities are also common in hepatocellular carcinoma, which can result from HPV infection. This blockade appears to elicit a "dominant" effect, that is to say, once blocked, the T cells do not regain their ability to become active. This effect then spreads to native T cells which then switch to a CD4+CD25+GITR+FoxP3+ T regulatory phenotype. HIV 2 strains can also use the CXCR4 receptor though the CCR5 receptor is the more predominantly targeted of the two. Both the CCR5 and the CXCR4 co receptors are seven trans membrane (7TM) G protein coupled receptors. Different strains of HIV work on different co receptors, although the virus can switch to utilizing other co receptors. Another co receptor of TGF β is CD8. Although the exact mechanism is still unknown, CD8 co receptors have been shown to enhance T cell activation and TGF β mediated immune suppression. TGF β has been shown to influence the plasticity of cells through integrin and focal adhesion kinase. The p75 receptor and co receptors have been found to influence the aggressiveness of tumors, specifically via the ability of neurotrophins to rescue cells from certain forms of cell death. Sortilin, the p75 co receptor, has been found in natural killer cells, but with only low levels of neurotrophin receptor. The sortilin co receptor is believed to work with a neurotrophin homologue that can also cause neurotrophin to alter the immune response.