Жасуша беткей қабылдағыштары: Ко-қабылдағыштар және олардың қызметтері

Кіріспе

Жасуша бетіндегі рецептордың түрі. Корецептор – бұл жасуша бетіндегі рецептор, ол лигандты тануды жеңілдету және биологиялық процестерді бастау үшін, мысалы, патогеннің жасушаға енуі сияқты, негізгі рецептормен қатар сигнал молекуласын да байланыстырады.

Қасиеттері

Корецептор термині сигналды трандукцияға қатысты әдебиетте жиі кездеседі, бұл сыртқы стимулдардың жасуша ішіндегі функцияларды реттеу процесі. Жасушаның оңтайлы жұмыс істеуінің кілті – тапсырмаларды тиімді және нәтижелі орындай алатын арнайы механизмдерге ие болу. Атап айтқанда, молекулааралық реакциялар жасуша бетіндегі жасушадан тыс сигналдарды жеткізіп, күшейтетін процесс екі механизм арқылы жүзеге асырылады. Біріншіден, жасуша бетіндегі рецепторлар цитоплазмалық доменде серин және треонин немесе тек серинге ие болу арқылы сигналдарды тікелей трандуцирлей алады. Олар сондай-ақ цитоплазмалық домендері арқылы, сигнал беру мотивтерімен байланысатын адаптор молекулалары арқылы да сигналдарды жеткізе алады. Екіншіден, цитоплазмалық домені жоқ кейбір беттік рецепторлар лигандпен байланысу арқылы сигналдарды трандуцирлей алады. Беттік рецептор лигандқа байланысқанда, ол сигнал беруді реттеу үшін тиісті беттік рецептормен кешен құрайды. Жасуша бетіндегі рецепторлардың осы санаттары корецепторлар деп аталады. Корецепторлар, әсіресе биомедициналық зерттеулер және иммунология салаларында, қосымша рецепторлар деп те аталады. Мотивтерге гликозаминогликандар, EGF қайталаулары, цистеин қалдықтары немесе ZP1 домендері кіруі мүмкін. CD рецепторлар отбасы әдетте корецепторлар ретінде әрекет етеді, мысалы CD4 Т-жасуша рецепторына (TCR) корецептор ретінде әрекет етеді және ірі гистоконгруалистілік кешенін II (MHC II) байланыстырады. Бұл байланыс Т-жасушаларында жақсы зерттелген, онда ол тынығу (немесе ұйықтаған) фазасындағы Т-жасушаларын белсендіреді және белсенді циклдік Т-жасушаларының бағдарламаланған жасуша өліміне әкеледі. Boehme және авторлар бұл қызықты қос нәтижені CD4 пен MHC II байланысын бұғаттау арқылы көрсетті, бұл белсенді Т-жасушалары әдетте көрсететін бағдарламаланған жасуша өлімі реакциясының алдын алды. CD4 рецепторы төрт конкатенацияланған Ig-тәрізді домендерден тұрады және бір трансмембраналық домен арқылы жасуша мембранасына бекітіледі. CD отбасы рецепторлары әдетте мономерлер немесе димерлер болып табылады, бірақ олардың барлығы негізінен жасушадан тыс ақуыздар болып табылады. Атап айтқанда, CD4 рецепторы егеуқырдың MHC II-мен «доп таяқшадағы» модельде өзара әрекеттеседі, онда Phe 43 допы сақталған гидрофобты α2 және β2 домендік қалдықтарына сәйкес келеді. CCR рецепторлары сондай-ақ дендриттер және микроглия сияқты нейрондық жасушаларда да экспрессияланады. АИТВ-ның GP120 гликопротеіні CD4-ке негізгі рецептор ретінде байланысады, содан кейін CCR5 CD4 және АИТВ-мен кешен құрады, бұл вирус жасушаға енуіне мүмкіндік береді. CCR5 – АИТВ инфекциясын тудыратын CCR отбасының жалғыз мүшесі емес. Отбасыда кездесетін құрылымдардың ортақтығына байланысты CCR2b, CCR3 және CCR8 кейбір АИТВ штаммдары үшін инфекцияны жеңілдету үшін корецепторлар ретінде пайдаланылуы мүмкін. CXCR4 құрылымы жағынан CCR5-ке өте ұқсас. АИТВ-ның кейбір штаммдары ғана CCR2b, CCR3 және CCR8 арқылы жұқтыра алады, ал барлық АИТВ штаммдары CCR5 және CXCR4 арқылы жұқтыра алады. LRP5-тегі функциялық мутациялардың жоғалуы остеопорозды псевдоглиома синдромымен және отбасылық экссудативті витреоретинопатиямен байланысты, ал LRP5-тің бірінші β-пропеллер аймағындағы ерекше қате мутация қалыптан тыс жоғары сүйек тығыздығына немесе остеопетрозға әкелуі мүмкін. Ангиогенез эмбриональды дамуда маңызды, бірақ ол ісік өсуінің негізгі процесі де болып табылады. Caecam1 генінің егеуқырларда жойылуы қатерлі ісікте байқалатын қалыпсыз тамырланудың азаюына және азот оксидінің өндірісінің төмендеуіне әкеледі, бұл осы генді нысаналау арқылы емдеу мүмкіндігін көрсетеді. Бұл жағдайда корецептор жасушаның өсуіне және көшіп кетуіне нұсқау беретін сигналдарды азайту үшін маңызды реттеуші рөл атқарады – қатерлі ісіктің белгілері. Барлық АИТВ инфекцияларының шамамен жартысында CCR5 корецепторын пайдаланатын вирустар тез жұқтырады және таралады, ал CXCR4 рецепторын пайдаланатын вирустар аурудың иммунологиялық тұрақтанбаған кезеңінде ғана пайда болады. Соңғы деректер ВИЧ-тің кейбір түрлері сондай-ақ а4б7 интегрин рецепторын пайдаланып, шырышты қабықшаларда байланысу тиімділігін арттырады деп болжайды. Клаудин отбасының бұзылыстары гепатоцеллюлярлық карциномада жиі кездеседі, бұл HPV инфекциясының салдары болуы мүмкін. Бұл блокада «басымдық» әсерін көрсетеді, яғни бір рет бұғатталғаннан кейін Т-жасушалары белсенділікке қайта ие бола алмайды. Бұл әсер кейін CD4+CD25+GITR+FoxP3+ T реттеуші фенотипіне ауысатын туған Т-жасушаларына таралады. АИТВ-2 штаммдары сондай-ақ CXCR4 рецепторын пайдалана алады, бірақ CCR5 рецепторы екеуінің арасында көбірек нысаналанған. CCR5 және CXCR4 корецепторларының екеуі де жеті трансмембраналық (7TM) G белоктарымен байланысқан рецепторлар болып табылады. АИТВ-ның әртүрлі штаммдары әртүрлі корецепторларда жұмыс істейді, бірақ вирус басқа корецепторларды пайдалануға көше алады. TGF β-ның тағы бір корецепторы CD8. Нақты механизм әлі белгісіз болғанымен, CD8 корецепторлары Т-жасушаларының белсенділігін және TGF β-мен шақырылған иммундық басуды күшейтуі көрсетілген. TGF β жасушалардың пластикалық қабілетіне интеграл және фокальдық адгезия киназа арқылы әсер ететіні көрсетілген. p75 рецепторы және корецепторлары ісіктердің агрессивтігіне әсер ететіні анықталды, әсіресе нейротрофиндердің жасушаларды белгілі бір жасуша өлімінен құтқару қабілеті арқылы. Sortilin, p75 корецепторы, табиғи кіллер жасушаларында табылған, бірақ нейротрофин рецепторының төмен деңгейінде. Sortilin корецепторы нейротрофинге де әсер ете алатын нейротрофин гомологымен жұмыс істейді деп саналады, бұл нейротрофиннің иммундық жауапты өзгертуіне әкеледі.

The term co receptor is prominent in literature regarding signal transduction, the process by which external stimuli regulate internal cellular functioning. The key to optimal cellular functioning is maintained by possessing specific machinery that can carry out tasks efficiently and effectively. Specifically, the process through which intermolecular reactions forward and amplify extracellular signals across the cell surface has developed to occur by two mechanisms. First, cell surface receptors can directly transduce signals by possessing both serine and threonine or simply serine in the cytoplasmic domain. They can also transmit signals through adaptor molecules through their cytoplasmic domain which bind to signalling motifs. Secondly, certain surface receptors lacking a cytoplasmic domain can transduce signals through ligand binding. Once the surface receptor binds the ligand it forms a complex with a corresponding surface receptor to regulate signalling. These categories of cell surface receptors are prominently referred to as co receptors. Co receptors are also referred to as accessory receptors, especially in the fields of biomedical research and immunology. The motifs can include glycosaminoglycans, EGF repeats, cysteine residues or ZP 1 domains. The CD receptor family typically act as co receptors, illustrated by the classic example of CD4 acting as a co receptor to the T cell receptor (TCR) to bind major histocompatibility complex II (MHC II). This binding is particularly well studied in T cells where it serves to activate T cells that are in their resting (or dormant) phase and to cause active cycling T cells to undergo programmed cell death. Boehme et al. demonstrated this interesting dual outcome by blocking the binding of CD4 to MHC II which prevented the programmed cell death reaction that active T cells typically display. The CD4 receptor is composed of four concatamerized Ig like domains and is anchored to the cell membrane by a single transmembrane domain. CD family receptors are typically monomers or dimers, though they are all primarily extracellular proteins. The CD4 receptor in particular interacts with murine MHC II following the "ball on stick" model, where the Phe 43 ball fits into the conserved hydrophobic α2 and β2 domain residues. CCR receptors are also expressed on neuronal cells, such as dendrites and microglia. The HIV envelope glycoprotein GP120 binds to CD4 as its primary receptor, CCR5 then forms a complex with CD4 and HIV, allowing viral entry into the cell. CCR5 is not the only member of the CCR family that allows for HIV infection. Due to the commonality of structures found throughout the family, CCR2b, CCR3, and CCR8 can be utilized by some HIV strains as co receptors to facilitate infection. CXCR4 is very similar to CCR5 in structure. While only some HIV strains can utilize CCR2b, CCR3 and CCR8, all HIV strains can infect through CCR5 and CXCR4. Loss of function mutations in LRP5 have been implicated in Osteoporosis pseudoglioma syndrome, Familial exudative vitreoretinopathy, and a specific missense mutation in the first β propeller region of LRP5 can lead to abnormally high bone density or osteopetrosis. Angiogenesis is important in embryonic development but it is also a fundamental process of tumor growth. Deletion of the gene in Caecam1 / mice results in a reduction of the abnormal vascularization seen in cancer and lowered nitric oxide production, suggesting a therapeutic possibility through targeting of this gene. In this case, the co receptor is functioning in a critical regulatory manner to reduce signals that instruct the cell to grow and migrate – the hallmarks of cancer. In approximately half of all HIV cases, the viruses using the CCR5 co receptor seem to favor immediate infection and transmission while those using the CXCR4 receptor do not present until later in the immunologically suppressed stage of the disease. Recent evidence suggests that some forms of HIV also use the large integrin a4b7 receptor to facilitate increased binding efficiency in mucosal tissues. Claudin family abnormalities are also common in hepatocellular carcinoma, which can result from HPV infection. This blockade appears to elicit a "dominant" effect, that is to say, once blocked, the T cells do not regain their ability to become active. This effect then spreads to native T cells which then switch to a CD4+CD25+GITR+FoxP3+ T regulatory phenotype. HIV 2 strains can also use the CXCR4 receptor though the CCR5 receptor is the more predominantly targeted of the two. Both the CCR5 and the CXCR4 co receptors are seven trans membrane (7TM) G protein coupled receptors. Different strains of HIV work on different co receptors, although the virus can switch to utilizing other co receptors. Another co receptor of TGF β is CD8. Although the exact mechanism is still unknown, CD8 co receptors have been shown to enhance T cell activation and TGF β mediated immune suppression. TGF β has been shown to influence the plasticity of cells through integrin and focal adhesion kinase. The p75 receptor and co receptors have been found to influence the aggressiveness of tumors, specifically via the ability of neurotrophins to rescue cells from certain forms of cell death. Sortilin, the p75 co receptor, has been found in natural killer cells, but with only low levels of neurotrophin receptor. The sortilin co receptor is believed to work with a neurotrophin homologue that can also cause neurotrophin to alter the immune response.