Введение

Ген, кодирующий белок вида Homo sapiens. Интерлейкин-1 альфа (IL-1α), также известный как гематопоэтин 1, — это цитокин семейства интерлейкинов 1, кодируемый геном IL1A у человека. В целом, интерлейкин-1 отвечает за развитие воспаления, а также за повышение температуры тела и развитие сепсиса. Ингибиторы IL-1α разрабатываются для блокирования этих процессов и лечения заболеваний. IL-1α продуцируется главным образом активированными макрофагами, а также нейтрофилами, эпителиальными клетками и эндотелиальными клетками. Он обладает метаболическими, физиологическими и гематопоэтическими свойствами и играет одну из ключевых ролей в регуляции иммунного ответа. Он связывается с рецептором интерлейкина-1 и участвует в сигнальном пути, активирующем фактор некроза опухоли альфа.

Открытие

Интерлейкин 1 был открыт Гери в 1972 году. Он назвал его лимфоцит-активирующим фактором (LAF), поскольку он являлся митогеном для лимфоцитов. Лишь в 1985 году было установлено, что интерлейкин 1 состоит из двух различных белков, которые теперь называются интерлейкин 1 альфа и интерлейкин 1 бета. Как 31кДа предшественник IL-1α, так и его 18кДа зрелая форма биологически активны. 31кДа предшественник IL-1α синтезируется в ассоциации с цитоскелетными структурами (микротрубочками), в отличие от большинства секретируемых белков, которые транслируются на рибосомах, связанных с шероховатым эндоплазматическим ретикулумом. Трехмерная структура IL-1α содержит открытый бочкообразный домен, полностью состоящий из бета-складчатых листов. Анализ кристаллической структуры зрелой формы IL-1α показал, что она имеет два участка связывания с IL-1 рецептором. Первичный участок связывания расположен в открытом верхнем конце бочки и похож, но не идентичен участку связывания IL-1β.

Производство и сотовые источники

IL 1α конститутивно продуцируется эпителиальными клетками. Он содержится в значительных количествах в нормальном эпидермисе человека и распределяется в соотношении 1:1 между живыми клетками эпидермиса и роговым слоем. Конститутивная продукция большого количества прекурсора IL 1α здоровыми эпидермальными кератиноцитами препятствует важной роли IL 1α в иммунных ответах, поскольку кожа выступает в качестве барьера, предотвращающего проникновение патогенных микроорганизмов в организм. Существенная роль IL 1α в поддержании барьерной функции кожи, особенно с возрастом, является дополнительным объяснением конститутивной продукции IL 1α в эпидермисе. За исключением кератиноцитов кожи, некоторых эпителиальных клеток и определенных клеток центральной нервной системы, мРНК, кодирующая IL 1α (и, следовательно, сам IL 1α), не обнаруживается в здоровых клетках, тканях и крови, несмотря на широкий спектр физиологических, метаболических, гематопоэтических и иммунологических функций IL 1α. Разнообразные другие клетки могут быть индуцированы к транскрипции генов IL 1α и продукции прекурсорной формы IL 1α только при стимуляции. К ним относятся фибробласты, макрофаги, гранулоциты, эозинофилы, тучные клетки и базофилы, эндотелиальные клетки, тромбоциты, моноциты и миелоидные клеточные линии, Т-лимфоциты и В-лимфоциты крови, астроциты, мезангиальные клетки почек, клетки Лангерганса, дермальные дендритные клетки, естественные киллеры, крупные гранулярные лимфоциты, микроглия, нейтрофилы крови, клетки лимфатических узлов, материнские плацентарные клетки и несколько других типов клеток. IL1A обнаруживается на поверхности стареющих клеток, где он способствует продукции факторов, связанных со старением секреторного фенотипа (SASP). Эти данные позволяют предположить, что IL 1α является эпидермальным цитокином в норме.

Взаимодействия

Было показано, что IL1A взаимодействует с HAX1 и NDN. Хотя IL 1α взаимодействует со многими другими цитокинами, наиболее стабильным и клинически значимым является его синергизм с TNF. И IL 1α, и TNF – это цитокины острой фазы, способствующие развитию лихорадки и воспаления. Фактически, существует мало примеров, когда синергизм между IL 1α и TNFα не был продемонстрирован. К ним относятся радиопротекция, реакция Шварцмана, синтез PGE2, поведение, связанное с болезнью, продукция оксида азота, синтез фактора роста нервов, инсулинорезистентность, потеря средней массы тела, а также синтез IL8 и хемокинов. Трансляция мРНК для IL1A сильно зависит от активности mTOR. IL1A и NF κB взаимно индуцируют друг друга в положительной обратной связи. Кроме того, растворимая форма рецептора IL 1R типа I обладает высоким сродством к IL 1α и продуцируется в 5-10-кратном молярном избытке. IL 10 также ингибирует синтез IL 1α.

Фармацевтические

Проведены клинические испытания IL-1α, специально разработанные для воспроизведения защитных исследований на животных. Лечение 50 нг/кг IL-1α с нулевого дня после аутологичной трансплантации костного мозга или стволовых клеток привело к более быстрому восстановлению тромбоцитов по сравнению с историческими контрольными группами. В настоящее время IL-1α изучается в клинических испытаниях в качестве потенциального терапевтического средства при онкологических заболеваниях. Терапевтическое антитело MABp1, блокирующее IL-1α, проходит клинические испытания для оценки его противоопухолевой активности при солидных опухолях. Блокирование активности IL-1α может быть использовано для лечения кожных заболеваний, таких как акне.