Введение
Ген-супрессор опухоли
[[File:PTEN protein (space filling model). png|right|thumbnail|270px|Пространственная модель белка PTEN (синий), комплексированного с винной кислотой (коричневый). Мутации этого гена являются одним из этапов развития многих видов рака, в частности глиобластомы, рака легких, рака молочной железы и рака предстательной железы. Гены, соответствующие PTEN (ортологи), были идентифицированы у большинства млекопитающих, для которых доступны полные данные генома. PTEN функционирует как ген-супрессор опухоли благодаря активности своего белкового продукта – фосфатазы. Эта фосфатаза участвует в регуляции клеточного цикла, предотвращая чрезмерный рост и деление клеток.
Функция
Белок PTEN функционирует как фосфатаза, осуществляя дефосфорилирование фосфатидилинозитол (3,4,5)-трифосфата (PtdIns(3,4,5)P3 или PIP3). PTEN специфически катализирует дефосфорилирование 3'-фосфата инозитольного кольца в PIP3, в результате чего образуется бифосфатный продукт PIP2 (PtdIns(4,5)P2). Это дефосфорилирование важно, поскольку приводит к ингибированию сигнального пути Akt, который играет ключевую роль в регуляции клеточных процессов, таких как рост, выживание и миграция клеток. PTEN также обладает слабой протеинфосфатазной активностью, но эта активность также критически важна для его роли в качестве супрессора опухолей. Протеинфосфатазная активность PTEN может быть вовлечена в регуляцию клеточного цикла, предотвращая неконтролируемый рост и деление клеток. Ряд белковых субстратов для PTEN был идентифицирован, включая IRS1 и Dishevelled. PTEN является одной из мишеней для разработки лекарственных препаратов, таких как oncomiR, MIRN21.
Нераковые новообразования
Ученые выявили более 70 мутаций в гене PTEN у людей с синдромом Коудена. Эти мутации могут быть изменениями в небольшом количестве пар оснований или, в некоторых случаях, делециями большого количества пар оснований. Большинство этих мутаций приводят к тому, что ген PTEN производит белок, который функционирует неправильно или не работает вовсе. Дефектный белок не способен остановить деление клеток или подать сигнал аномальным клеткам к апоптозу, что может привести к росту опухолей, особенно в молочной железе, щитовидной железе или матке. Мутации в гене PTEN вызывают несколько других заболеваний, которые, как и синдром Коудена, характеризуются развитием доброкачественных опухолей, называемых гамартомами. К этим заболеваниям относятся синдром Баннаяна-Райли-Рувалкабы и синдром, подобный протею. Вместе заболевания, вызванные мутациями PTEN, называются синдромами гамартоматозных опухолей PTEN, или PHTS. Мутации, ответственные за эти синдромы, приводят к тому, что образуемый белок нефункционален или отсутствует. Дефектный белок позволяет клеткам делиться бесконтрольно и препятствует гибели поврежденных клеток, что может привести к росту опухолей. В случае дефекта белок PTEN взаимодействует с белком второго гена, известного как Tp53, для снижения выработки энергии в нейронах. Этот сильный стресс вызывает резкое увеличение количества вредных изменений в митохондриальной ДНК и аномальные уровни выработки энергии в мозжечке и гиппокампе – областях мозга, критически важных для социального поведения и когнитивных функций. При недостаточном количестве белка PTEN его взаимодействие с p53 вызывает дефицит и дефекты в других белках, которые также были обнаружены у пациентов с нарушениями обучения, включая аутизм. У пациентов с дефектным PTEN могут развиваться объемные поражения мозжечка, называемые диспластическими ганглиоцитомами или болезнью Лермитта-Дюклоса. Было показано, что это способствует регенерации нервов у мышей.
Ингибиторы PTEN
Соединения биспероксованадия могут оказывать нейропротекторный эффект после повреждения ЦНС. PTEN ингибируется саркопотериумом.