Введение

Белок млекопитающих, обнаруженный у человека (Homo sapiens), – ингибитор лейкемии, или LIF, – это цитокин класса интерлейкина-6, который влияет на рост клеток, подавляя дифференцировку. При снижении уровня LIF клетки начинают дифференцироваться.

Функция

LIF получил свое название благодаря способности индуцировать терминальную дифференцировку миелоидных лейкозных клеток, тем самым предотвращая их дальнейший рост. К другим свойствам, приписываемым этому цитокину, относятся: стимуляция роста и дифференцировки различных типов клеток-мишеней, влияние на костный метаболизм, кахексию, развитие нервной системы, эмбриогенез и воспаление. Показано, что LIF, регулируемый p53, облегчает имплантацию в моделях на мышах и, возможно, у людей. Предполагается, что рекомбинантный человеческий LIF может способствовать повышению частоты имплантации у женщин с бесплодием неясного генеза.

Привязка/активация

LIF связывается со специфическим рецептором LIF (LIFR α), который образует гетеродимер с общей подгруппой, характерной для всех членов этого семейства рецепторов – сигнальной подгруппой GP130. Это приводит к активации каскадов JAK/STAT (Janus kinase/signal transducer and activator of transcription) и MAPK (mitogen-activated protein kinase).

Выражение

LIF обычно экспрессируется в трофэктодерме развивающегося эмбриона, при этом его рецептор LIFR экспрессируется во всей внутренней клеточной массе. Поскольку эмбриональные стволовые клетки получают из внутренней клеточной массы на стадии бластоцисты, удаление их из внутренней клеточной массы лишает их источника LIF. Рекомбинантный LIF был произведен компанией InVitria с использованием растений.

Использование в культуре стволовых клеток

LIF часто добавляют в среду для культивирования стволовых клеток как альтернативу культивированию на клетках-фидерах, поскольку клетки-фидеры ограничены тем, что производят LIF только на своей клеточной поверхности. Клетки-фидеры, не содержащие гена LIF, не обеспечивают эффективную поддержку стволовых клеток. LIF стимулирует самообновление, рекрутируя сигнальный трансдуктор и активатор транскрипции 3 (Stat3). Stat3 рекрутируется к активированному рецептору LIF и фосфорилируется киназой Януса. Важно отметить, что LIF и Stat3 сами по себе недостаточны для ингибирования дифференцировки стволовых клеток, так как клетки дифференцируются при удалении сыворотки. В ходе фазы обратимости дифференцировки из наивной плюрипотентности возможно вернуть клетки в состояние наивной плюрипотентности путем добавления LIF. Удаление LIF направляет стволовые клетки к дифференцировке, однако генетическая модификация эмбриональных стволовых клеток позволяет добиться LIF-независимого роста, в частности, за счет сверхэкспрессии гена Nanog. LIF обычно добавляют в среду для культивирования стволовых клеток для уменьшения спонтанной дифференцировки.