Введение

Метаболит витамина А

chembox
| Verifiedfields = изменен
| Watchedfields = изменен
| verifiedrevid = 459436793
| Name = All trans retinoic acid
| ImageFile = All trans Retinsäure.svg
| ImageSize = 260
| ImageAlt = Скелетная формула ретиноевой кислоты
| ImageFile1 = Retinoic acid 3D ball.png
| ImageSize1 = 260
| ImageAlt1 = Модель молекулы ретиноевой кислоты в виде шаров и палочек
| IUPACName = Ретиноевая кислота
| SystematicName = (2E,4E,6E,8E) 3,7-Диметил-9-(2,6,6-триметилциклогекс-1-ен-1-ил)нона-2,4,6,8-тетраеновая кислота
| OtherNames = витаминная кислота А; RA
|Section1=
|Section2=Свойства Chembox
| Formula = C20H28O2
| MolarMass = 300.43512 г/моль
| Appearance = жёлтый или светло-оранжевый кристаллический порошок с характерным цветочным запахом
| Density =
| MeltingPtC = 180–182
| MeltingPt notes = кристаллы из этанола. Действует через гены Hox, которые в конечном итоге контролируют формирование передне-задней оси на ранних стадиях развития. Все-транс-ретиноевая кислота (ATRA) является основным изомером ретиноевой кислоты, в то время как изомеры, такие как 13-цис- и 9-цис-ретиноевая кислота, присутствуют в гораздо меньших количествах. Ключевая роль все-транс-ретиноевой кислоты в эмбриональном развитии обусловливает высокую тератогенность ретиноидов, таких как изотретиноин (13-цис-ретиноевая кислота), используемого для лечения рака и акне. Пероральный приём мегадоз готового витамина А (ретинилпальмитат) и самой все-транс-ретиноевой кислоты также обладает тератогенным потенциалом по тому же механизму.

Механизм биологического действия

Вся транс-ретиноевая кислота действует, связываясь с рецептором ретиноевой кислоты (RAR), который связан с ДНК в виде гетеродимера с рецептором ретиноида X (RXR) в областях, называемых элементами ответа на ретиноевую кислоту (RARE). Связывание лиганда – все-транс-ретиноевой кислоты – с RAR изменяет конформацию RAR, что влияет на связывание других белков, которые либо индуцируют, либо подавляют транскрипцию расположенного поблизости гена (включая гены Hox и несколько других генов-мишеней). RAR опосредуют транскрипцию различных наборов генов, контролирующих дифференцировку различных типов клеток, таким образом, регулируемые гены-мишени зависят от типа клеток. В некоторых клетках одним из генов-мишеней является ген самого рецептора ретиноевой кислоты (RAR-бета у млекопитающих), что усиливает реакцию. Контроль уровня ретиноевой кислоты обеспечивается комплексом белков, регулирующих синтез и деградацию ретиноевой кислоты.

Биосинтез

Вся транс-ретиноевая кислота может быть синтезирована в организме в два этапа последовательного окисления, которые превращают весь транс-ретинол сначала в ретинальдегид, а затем в транс-ретиноевую кислоту, однако после образования она не может быть вновь восстановлена до транс-ретинола. Ферменты, участвующие в синтезе ретиноевой кислоты для регуляции экспрессии генов, включают ретинолдегидрогеназу (Rdh10), которая метаболизирует ретинол в ретинальдегид, и три типа ретинальдегиддегидрогеназ, а именно ALDH1A1 (RALDH1), ALDH1A2 (RALDH2) и ALDH1A3 (RALDH3), которые метаболизируют ретинальдегид в ретиноевую кислоту.

Функция при отсутствии прекурсоров

Вся транс-ретиноевая кислота отвечает за большую часть активности витамина А1, за исключением эффектов, связанных с визуальными пигментами, для которых требуется ретиналь (ретиналдегид), и эффектов на клеточный метаболизм, которым может потребоваться сам ретинол. Кроме того, некоторые биохимические функции, необходимые для фертильности у самцов и самок млекопитающих с дефицитом витамина А, изначально казалось, требовали все-транс-ретинола для восстановления, но это связано с необходимостью локального преобразования все-транс-ретинола во все-транс-ретиноевую кислоту, поскольку вводимая все-транс-ретиноевая кислота не достигает некоторых критических тканей в достаточных количествах, если не вводится в больших дозах. Таким образом, если животных кормят только все-транс-ретиноевой кислотой, но не витамином А1 (все-транс-ретинолом или ретиналем), они не испытывают задержки роста или повреждения эпителия, вызванных недостатком витамина А1 (включая ксерофтальмию – сухость роговицы). Однако у них развивается дегенерация сетчатки и слепота из-за дефицита ретиналя. Кроме того, у самцов крыс, лишенных витамина А1, но получавших все-транс-ретиноевую кислоту, наблюдается гипогонадизм и бесплодие из-за недостаточного локального синтеза ретиноевой кислоты в яичках; аналогичное лечение самок крыс вызывает бесплодие из-за резорбции плода, вызванной недостаточным локальным синтезом ретиноевой кислоты в эмбрионе. Синтез ретиноевой кислоты в яичках катализируется главным образом альдегиддегидрогеназой ALDH1A2 (RALDH2). Подавление этого фермента было предложено в качестве возможного способа создания мужской противозачаточной таблетки, поскольку ретиноевая кислота необходима для сперматогенеза у людей, как и у крыс.

Функция в эмбриональном развитии

Вся транс-ретиноевая кислота (ATRA) является морфогенной сигнальной молекулой, что означает, что её эффект зависит от концентрации; пороки развития могут возникать как при избытке, так и при недостатке ATRA. Другие молекулы, взаимодействующие с ATRA, включают FGF8, Cdx и гены Hox, все они участвуют в развитии различных структур эмбриона. Например, ATRA играет важную роль в активации генов Hox, необходимых для развития заднего мозга. Задний мозг, который впоследствии дифференцируется в ствол мозга, служит важным сигнальным центром, определяющим границу между головой и туловищем. Двусторонний градиент ретиноевой кислоты, высокий в области туловища и низкий на границе с головой и хвостом, подавляет FGF8 в развивающемся туловище, обеспечивая нормальный соматогенез, инициацию почек передних конечностей и формирование предсердий сердца. При воздействии избыточного количества ATRA задний мозг увеличивается в размерах, что препятствует росту других частей мозга; другие нарушения развития, которые могут возникнуть при избытке ATRA, включают отсутствие или слияние сомитов, а также проблемы с аортой и крупными сосудами сердца. Накопление этих пороков развития может привести к диагностике синдрома ДиДжорджа. Однако, поскольку ATRA участвует во множестве процессов развития, аномалии, связанные с дефицитом ATRA, не ограничиваются областями, ассоциированными с синдромом ДиДжорджа. Ретиноевая кислота необходима на протяжении всей жизни, но особенно критична во время беременности. Без поддержания надлежащей концентрации ATRA могут развиться серьезные пороки развития, вплоть до летального исхода для развивающегося плода. Исследования потери функции генов у эмбрионов мышей и рыбок-зебр, направленные на устранение синтеза ATRA или её рецепторов (RAR), выявили аномальное развитие сомитов, почек передних конечностей, сердца, заднего мозга, спинного мозга, глаз, базальных ганглиев переднего мозга, почек, эндодермы передней кишки и других структур.