Кіріспе

А витаминінің метаболиті

chembox
| Verifiedfields = өзгертілген
| Watchedfields = өзгертілген
| verifiedrevid = 459436793
| Name = All trans retinoic acid
| ImageFile = All trans Retinsäure. svg
| ImageSize = 260
| ImageAlt = Ретино қышқылының қаңқалық формуласы
| ImageFile1 = Retinoic acid 3D ball. png
| ImageSize1 = 260
| ImageAlt1 = Ретино қышқылы молекуласының шарлы-сабақты моделі
| IUPACName = Ретино қышқылы
| SystematicName = (2E,4E,6E,8E) 3,7 Dimethyl 9 (2,6,6 trimethylcyclohex 1 en 1 yl) nona 2,4,6,8 tetraenoic acid
| OtherNames = витамин А қышқылы; RA
|Section1=
|Section2=Chembox қасиеттері
| Formula = C20H28O2
| MolarMass = 300.43512 г/моль
| Appearance = сарыдан ақсары түске дейінгі гүлдік иісі бар кристалл ұнтақ
| Density =
| MeltingPtC = 180 - 182
| MeltingPt notes = этанолдан кристалданады. Ол Хокс гендері арқылы әрекет етеді, олар ерте даму кезеңдерінде алдыңғы-артқы бөліктердің қалыптасуын бақылайды. Барлық транс-ретино қышқылы (ATRA) ретино қышқылының басты түрі болып табылады, ал 13 цис және 9 цис ретино қышқылы сияқты изомерлер де әлдеқайда төмен деңгейде кездеседі. Барлық транс-ретино қышқылының ұрықтың дамуындағы маңызды рөлі ретиноидты препараттардың (мысалы, қатерлі ісік пен безеңді емдеу үшін қолданылатын изотретиноин (13 цис ретино қышқылы)) жоғары тератогендігіне себеп болады. А витаминінің (ретинил пальмитаты) және барлық транс-ретино қышқылының ауызға берілетін үлкен дозалары да осы механизм арқылы тератогендік әсерге ие.

Биологиялық әсер ету механизмі

Барлық транс-ретино қышқылы ретино қышқылы рецепторына (RAR) байланысу арқылы әрекет етеді, ол ретиноидтік X рецепторымен (RXR) ретиноидтік қышқылға жауап беретін элементтер (RARE) деп аталатын аймақтарда ДНК-мен гетеродимер түрінде байланысады. Барлық транс-ретино қышқылы лигандының RAR-ға байланысуы RAR-дың құрылымын өзгертеді, бұл жақын жердегі геннің (соның ішінде Hox гендері және басқа да бірнеше мақсатты гендер) транскрипциясын күшейтуге немесе тежеуге қабілетті басқа ақуыздардың байланысына әсер етеді. RAR әртүрлі жасуша түрлерінің дифференциациясын бақылайтын гендердің әртүрлі жиынтықтарының транскрипциясын жасайды, сондықтан реттелетін мақсатты гендер мақсатты жасушаларға байланысты болады. Кейбір жасушаларда мақсатты гендердің бірі – ретино қышқылы рецепторының өзі (сүтқоректілерде RAR бета), бұл реакцияны күшейтеді. Ретино қышқылы деңгейін бақылау ретино қышқылының синтезін және ыдырауын бақылайтын ақуыздар жиынтығымен қамтамасыз етіледі.

Биосинтез

Барлық транс-ретино қышқылы организмде екі кезекті окислеу қадамы арқылы өндіріледі, ол барлық транс-ретинолды ретиналдегидке, ал содан кейін барлық транс-ретино қышқылына айналдырады, бірақ бір рет өндірілгеннен кейін оны қайтадан барлық транс-ретинолға тотығуға болмайды. Гендік экспрессияны реттеу үшін ретино қышқылын құрайтын ферменттерге ретинолды ретиналдегидке айналдыратын ретинол дегидрогеназасы (Rdh10) және үш түрлі ретиналдегид дегидрогеназасы жатады, яғни ALDH1A1 (RALDH1), ALDH1A2 (RALDH2) және ALDH1A3 (RALDH3), олар ретиналдегидті ретино қышқылына айналдырады.

Прекурсорлар болмаған жағдайда жұмыс істеу

Барлық транс-ретино қышқылы А1 витаминінің белсенділігінің көп бөлігіне жауапты, ретинал (ретиналдегид) қажет болатын көру пигменттерінің әсерлерінен және ретинолдың өзін қажет ететін жасуша метаболизмінің әсерлерінен басқа. Сонымен қатар, А витамині жетіспейтін еркек және әйел сүтқоректілердің фертильдігі үшін қажетті кейбір биохимиялық функциялар бастапқыда барлық транс-ретинолмен құтқаруды қажет ететіндей болған, бірақ бұл барлық транс-ретинолдың барлық транс-ретино қышқылына жергілікті түрленуіне байланысты, себебі берілген барлық транс-ретино қышқылы жоғары дозада болмаса, кейбір маңызды тіндерге жетпейді. Сондықтан, егер жануарлар тек барлық транс-ретино қышқылымен, бірақ А1 витаминімен (барлық транс-ретинол немесе ретина) тамақтандырылса, олар А1 витаминінің жетіспеуінен туындайтын өсудің тежелуіне немесе эпителийдің зақымдануына ұшырамайды (мүйіз қабығының құрғауы – ксерофтальмия да қоса). Олар ретинаның дегенерациясынан және соқырлықтан зардап шегеді, себебі ретина жетіспейді. Бұдан өзге, А1 витаминінен толық айырылған, бірақ барлық транс-ретино қышқылымен толықтырылған еркек егеуқұйрықтар гипогонадизм және тұқымсыздық көрсетеді, себебі ұрықта ретино қышқылының жергілікті синтезі жетіспейді; аналық егеуқұйрықтарды ұқсас емдеу ұрықтағы ретино қышқылының жергілікті синтезінің жетіспеуінен туындайтын ұрықтың сіңуіне байланысты тұқымсыздыққа алып келеді. Ретино қышқылының синтезін негізінен ALDH1A2 (RALDH2) альдегид дегидрогеназасы катализдейді. Бұл ферментті басу еркектерге арналған контрацепциялық таблетка жасаудың мүмкін жолы ретінде ұсынылған, себебі ретино қышқылы адамдарда, егеуқұйрықтардағыдай, сперматогенез үшін қажет.

Эмбриональды дамудағы қызметі

Барлық транс-ретино қышқылы (ATRA) морфогенді сигналдық молекула болып табылады, яғни ол концентрацияға тәуелді; ATRA концентрациясы артық немесе жеткіліксіз болған кезде кемістіктер пайда болуы мүмкін. ATRA-мен өзара әрекеттесетін басқа молекулалар – FGF8, Cdx және Hox гендері, олардың барлығы эмбриондағы әртүрлі құрылымдардың дамуына қатысады. Мысалы, ATRA артқы мидың дамуы үшін қажетті Hox гендерін белсендіруде маңызды рөл атқарады. Артқы ми, кейіннен ми сабағын құрайды, бас пен дене шекарасын анықтайтын маңызды сигналдық орталық болып табылады. Денеде жоғары, ал бас және құйрық қосылысында төмен болатын екі жақты ретино қышқылы градиенті, дамушы денеде FGF8-ді басып тастайды, бұл қалыпты сомитогенезді, алдыңғы аяқтардың қалыптасуын және жүректегі атриялардың пайда болуын қамтамасыз етеді. ATRA-ның артық мөлшеріне ұшыраған кезде артқы ми үлкейеді, бұл мидың басқа бөліктерінің өсуіне кедергі келтіреді; ATRA артық болғанда пайда болатын басқа да даму аномалиялары – сомиттердің жоғалуы немесе бірігуі, аорта мен жүректегі ірі қан тамырларындағы мәселелер. Осы кемістіктердің жинақталуы салдарынан адамға ДиДжордж синдромы диагнозы қойылуы мүмкін. Алайда, ATRA әртүрлі даму процестеріне қатысатындықтан, ATRA жетіспеуімен байланысты аномалиялар ДиДжордж синдромымен байланысты жерлермен ғана шектелмейді. Ретино қышқылы адамның өмір бойы қажет, бірақ жүктілік кезінде ең маңызды. ATRA-ның дұрыс концентрациясы болмаса, ауыр кемістіктер пайда болуы мүмкін, тіпті өсіп келе жатқан ұрық үшін өлімге әкелуі мүмкін. Тышқан мен зебра балықтарының эмбриондарында ATRA синтезін немесе ATRA рецепторларын (RAR) жоятын генетикалық функцияның жоғалуы сомиттердің, алдыңғы аяқтардың бүршіктерінің, жүректің, артқы мидың, жұлынның, көздің, алдыңғы мидың базальдық ганглияларының, бүйректің, алдыңғы ішек эндодермасының және т.б. бұзылуына әкелді.