Введение

Химическое соединение

Рита́нсерин, также известный под кодовым названием R 55667, — это серотониновый антагонист, описываемый как анксиолитик, антидепрессант, антипаркинсоническое и антигипертензивное средство. В основном он исследовался как препарат для лечения бессонницы, особенно для улучшения качества сна за счет значительного увеличения фазы медленного сна благодаря мощному и одновременному антагонизму 5HT2a и 5HT2c.

Препарат так и не был выпущен в продажу для медицинского применения из-за проблем с безопасностью, но в настоящее время используется в научных исследованиях. Некоторые из проблем с безопасностью, приведшие к прекращению его использования для лечения бессонницы, обусловили его потенциальное применение в онкологии. В частности, ритансерин выступает в качестве мощного ингибитора диацилглицеролкиназы альфа (DGKα). В связи с этим он может быть использован для лечения определенных типов глиобластомы и меланомы. Он также использовался в качестве референсного соединения для идентификации потенциально более селективных и мощных ингибиторов DGKα для лечения этих форм рака, а также, возможно, других. Кроме того, ритансерин блокирует активацию c-RAF и индуцирует апоптотическую гибель клеток немелкоклеточного рака легких и мелкоклеточного рака легких.

Фармакодинамика

Ритансерин выступает в качестве селективного антагониста 5-HT2A (Ki = 0,45 нМ) и 5-HT2C (Ki = 0,71 нМ) рецепторов. Он обладает относительно низким сродством к H1, D2, α1-адренергическим и α2-адренергическим рецепторам (в 39, 77, 107 и 166 раз ниже, соответственно, по сравнению с 5-HT2A).

История

Атипичный антипсихотик рисперидон был разработан на основе ритансерина.

Исследования

Ритансерин был испытан в клинических испытаниях для лечения депрессии, а также было обнаружено, что он улучшает сон у здоровых добровольцев. Аминотиазол (2-тиазоламин) (1) конденсируют с 2-ацетилбутиролактоном [517 23 7] (2) в условиях DS-ловушки до прекращения выделения воды. Конденсация этого β-кетолактона, вероятно, включает первоначальную атаку первичного азота на реакционноспособный бутиролактон; циклодегидратация этого гипотетического промежуточного соединения 3 приводит к образованию 6-(2-гидроксиэтил)-7-метил-[1,3]тиазоло[3,2-a]пиримидин-5-она, CID:82612453 (4). Галогенирование концевого спирта с помощью оксихлорида фосфора затем дает 6-(2-хлороэтил)-7-метил-5H-тиазоло[3,2-a]пиримидин-5-он, [86488 00 8] (5). Алкилирование с 4-(бис(4-фторфенил)метилен)пиперидином [58113 36 3] (6) завершает синтез ритансерина (7).