Введение

Визуальный инструмент, используемый для понимания того, как человеческая кровь переносит и высвобождает кислород.

Кривая диссоциации оксигемоглобина, также называемая кривой диссоциации кислорода-гемоглобина или кривой диссоциации кислорода (ODC), – это график, на котором по вертикальной оси отложена доля гемоглобина в насыщенной кислородом форме, а по горизонтальной – парциальное давление кислорода. Эта кривая является важным инструментом для понимания того, как наша кровь переносит и высвобождает кислород. В частности, кривая диссоциации оксигемоглобина отражает взаимосвязь между насыщением крови кислородом (SO2) и парциальным давлением кислорода в крови (PO2) и определяется так называемым "сродством гемоглобина к кислороду", то есть способностью гемоглобина приобретать и отдавать молекулы кислорода окружающей жидкости.

Предыстория

Гемоглобин (Hb) является основным переносчиком кислорода в крови. Каждая молекула гемоглобина способна переносить четыре молекулы кислорода. Эти молекулы кислорода связываются с железом гемовой протетической группы. Когда гемоглобин не связан ни с кислородом, ни с углекислым газом, он находится в несвязанной конформации (форме). Связывание первой молекулы кислорода вызывает изменение формы гемоглобина, что повышает его способность связываться с остальными тремя молекулами кислорода. В присутствии растворенного углекислого газа изменяется pH крови, что вызывает дальнейшее изменение формы гемоглобина, увеличивающее его способность связывать углекислый газ и уменьшающее способность связывать кислород. С потерей первой молекулы кислорода и связыванием первой молекулы углекислого газа происходит еще одно изменение формы, которое еще больше снижает способность связывать кислород и увеличивает способность связывать углекислый газ. Кислород, связанный с гемоглобином, высвобождается в плазму крови и поглощается тканями, а углекислый газ из тканей связывается с гемоглобином. В легких происходит обратный процесс. С потерей первой молекулы углекислого газа форма снова меняется, облегчая высвобождение остальных трех молекул углекислого газа. Кислород также переносится в растворенном виде в плазме крови, но в гораздо меньшей степени. Гемоглобин содержится в эритроцитах. Гемоглобин высвобождает связанный кислород при наличии угольной кислоты, как это происходит в тканях. В капиллярах, где образуется углекислый газ, кислород, связанный с гемоглобином, высвобождается в плазму крови и поглощается тканями. Степень заполнения этой емкости кислородом в любой момент времени называется насыщением кислородом. Выражается в процентах, насыщение кислородом – это отношение количества кислорода, связанного с гемоглобином, к кислородной емкости гемоглобина. Кислородная емкость гемоглобина определяется типом гемоглобина, присутствующего в крови. Количество кислорода, связанного с гемоглобином в любой момент времени, во многом зависит от парциального давления кислорода, которому подвергается гемоглобин. В легких, на альвеолярно-капиллярном интерфейсе, парциальное давление кислорода обычно высокое, поэтому кислород легко связывается с присутствующим гемоглобином. По мере циркуляции крови в другие ткани тела, где парциальное давление кислорода ниже, гемоглобин высвобождает кислород в ткань, поскольку не может поддерживать свою полную кислородную емкость при более низком парциальном давлении кислорода.

pH

Снижение pH (увеличение концентрации ионов водорода) смещает стандартную кривую вправо, а увеличение – влево. Это происходит потому, что при более высокой концентрации ионов водорода различные аминокислотные остатки, такие как гистидин 146, преимущественно находятся в протонированной форме, что позволяет им образовывать ионные пары, стабилизирующие дезоксигемоглобин в T-состоянии. T-состояние имеет более низкое сродство к кислороду, чем R-состояние, поэтому при повышенной кислотности гемоглобин связывает меньше O2 при заданном PO2 (и больше H+). Это известно как эффект Бора. Уменьшение общей способности гемоглобина связывать кислород (то есть смещение кривой вниз, а не только вправо) из-за снижения pH называется корневым эффектом. Он наблюдается у костных рыб. Сродство гемоглобина к O2 максимально при относительно высоком pH.

Диоксид углерода

Углекислый газ влияет на кривую двумя способами. Во-первых, накопление CO2 вызывает образование карбаминосоединений посредством химических взаимодействий, которые связываются с гемоглобином, формируя карбаминогемоглобин. CO2 рассматривается как аллостерический регулятор, так как ингибирование происходит не в месте связывания гемоглобина. Во-вторых, он влияет на внутриклеточный pH в результате образования бикарбонат-ионов. Образование карбаминогемоглобина стабилизирует гемоглобин в T-состоянии за счет формирования ионных пар.

2,3-БПГ

2,3-бисфосфоглицерат или 2,3 BPG (ранее называемый 2,3-дифосфоглицератом или 2,3 DPG) — это органофосфат, образующийся в эритроцитах в процессе гликолиза и являющийся сопряжённым основанием 2,3-бисфосфоглицериновой кислоты. Считается, что продукция 2,3 BPG является важным адаптивным механизмом, поскольку она увеличивается при различных состояниях, связанных с пониженной доступностью кислорода в периферических тканях, таких как гипоксиемия, хронические заболевания лёгких, анемия и застойная сердечная недостаточность, и других, требующих облегчения отдачи кислорода в периферические ткани. Высокие уровни 2,3 BPG смещают кривую диссоциации оксигемоглобина вправо (как у детей), а низкие уровни 2,3 BPG вызывают смещение влево, наблюдаемое при состояниях, таких как септический шок и гипофосфатемия.

Окись углерода

Гемоглобин связывается с угарным газом в 210 раз легче, чем с кислородом. При повышенном уровне угарного газа человек может страдать от тяжелой тканевой гипоксии, несмотря на нормальное pO2, поскольку карбоксигемоглобин не доставляет кислород к тканям.

Влияние метгемоглобинемии

Метемоглобинемия – это форма аномального гемоглобина, при которой железный центр окисляется из двухвалентного состояния (+2, нормальная форма, которая при связывании с кислородом переходит в трехвалентное состояние) в трехвалентное состояние (+3). Это вызывает сдвиг кривой диссоциации кислорода гемоглобина влево, поскольку любой остаточный гем с кислородом-связанным двухвалентным железом (+2) не может высвободить связанный кислород в ткани (поскольку трехвалентное железо нарушает кооперативность гемоглобина), тем самым повышая его сродство к кислороду. Однако метгемоглобин имеет повышенное сродство к цианиду и поэтому полезен при лечении отравления цианидами. В случаях случайного проглатывания для намеренного окисления гемоглобина и повышения уровня метгемоглобина, восстанавливая функцию цитохром-оксидазы, можно использовать нитрит (например, амилнитрит). Нитрит также действует как вазодилататор, способствуя снабжению клеток кислородом, а добавление соли железа обеспечивает конкурентное связывание свободного цианида в виде биохимически инертного гексацианоферрата(III) иона, [Fe(CN)6]3−. Альтернативный подход заключается во введении тиосульфата, который превращает цианид в тиоцианат, SCN−, который выводится почками. Метемоглобин также образуется в небольших количествах при диссоциации оксигемоглобина, в результате чего образуются метемоглобин и супероксид-анион, O2−, вместо обычных продуктов. Супероксид-анион является свободным радикалом и вызывает биохимические повреждения, но нейтрализуется действием фермента супероксиддисмутазы.

Последствия ITPP

Миоинозитол-триспирофосфат (ИТПП), также известный как OXY111A, является инозитоловым фосфатом, который вызывает сдвиг вправо кривой диссоциации оксигемоглобина посредством аллостерической модуляции гемоглобина внутри эритроцитов. Это экспериментальный препарат, предназначенный для уменьшения тканевой гипоксии. Эффект сохраняется примерно столько времени, сколько пораженные эритроциты находятся в кровотоке.

Гемоглобин плода

Гемоглобин плода (HbF) структурно отличается от нормального гемоглобина взрослого человека (HbA), что обеспечивает HbF более высокое сродство к кислороду, чем HbA. HbF состоит из двух альфа- и двух гамма-цепей, в то время как HbA состоит из двух альфа- и двух бета-цепей. Кривая диссоциации гемоглобина плода смещена влево относительно кривой для нормального взрослого гемоглобина из-за этих структурных различий: у взрослого гемоглобина связывание 2,3-бисфосфоглицерата (2,3 BPG) происходит преимущественно с бета-цепочками, что препятствует связыванию кислорода с гемоглобином. Это связывание критически важно для стабилизации дезоксигенированного состояния гемоглобина, способствуя эффективному высвобождению кислорода в ткани организма. В гемоглобине плода, содержащем гамма-цепочку вместо бета-цепочки, взаимодействие с 2,3 BPG отличается, поскольку 2,3 BPG связывается с гамма-цепочкой с меньшей силой или практически не связывается с ней. Это различие способствует более высокому сродству гемоглобина плода к кислороду. Обычно парциальное давление кислорода в артериальной крови плода ниже, чем у взрослого человека. Следовательно, для обеспечения диффузии кислорода через плаценту требуется более высокое сродство к кислороду при более низком парциальном давлении у плода. В плаценте образуется более высокая концентрация 2,3 BPG, который легче связывается с бета-цепочками, чем с альфа-цепочками. В результате 2,3 BPG связывается с гемоглобином взрослого человека более прочно, вызывая высвобождение большего количества кислорода из HbA для поглощения плодом, на HbF которого 2,3 BPG не оказывает влияния. Затем HbF доставляет связанный кислород в ткани с еще более низким парциальным давлением, где он может быть высвобожден.