Ингибиторы протеасом: механизмы действия и применение в лечении миеломы.
Proteasome inhibitor
Ингибиторы протеасом: лекарства от рака, особенно множественной миеломы. Блокируют распад белков, активируют апоптоз, содержат бортезомиб и лактацистин.
Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Ингибиторы протеасом (INN-степень) — это лекарственные препараты, блокирующие действие протеасом, клеточных комплексов, расщепляющих белки. Они изучаются в качестве средств для лечения рака; три из них одобрены для лечения множественной миеломы.
Proteasome inhibitors (INN stem ) are drugs that block the action of proteasomes, cellular complexes that break down proteins. They are being studied in the treatment of cancer; three are approved for use in treating multiple myeloma.
Механизм
Вероятно, задействовано несколько механизмов, но ингибирование протеасомы может предотвратить деградацию проапоптотических факторов, таких как белок p53, обеспечивая активацию запрограммированной клеточной гибели в неопластических клетках, зависимых от подавления проапоптотических путей. Например, бортезомиб вызывает быстрое и значительное изменение уровня внутриклеточных пептидов.
Multiple mechanisms are likely to be involved, but proteasome inhibition may prevent degradation of pro apoptotic factors such as the p53 protein, permitting activation of programmed cell death in neoplastic cells dependent upon suppression of pro apoptotic pathways. For example, bortezomib causes a rapid and dramatic change in the levels of intracellular peptides.
Примеры
Первым непептидным ингибитором протеасомы, который был открыт, стал природный продукт лактацистин. Дисульфирам был предложен в качестве еще одного ингибитора протеасомы. Также было предложено использование эпигаллокатехина-3-галлата. Маризомиб (салиноспорамид А) начал клинические испытания при множественной миеломе. Клинические испытания также начались с опорозомиба (ONX 0912) и деланзомиба (CEP 18770). Эпоксимицин является природным селективным ингибитором. MG132 – синтезированный пептид, широко используемый в исследованиях in vitro. Бета-гидрокси-бета-метилбутират является ингибитором протеасомы в скелетных мышцах человека in vivo.
The first non peptidic proteasome inhibitor discovered was the natural product lactacystin. Disulfiram has been proposed as another proteasome inhibitor. Epigallocatechin 3 gallate has also been proposed. Marizomib (salinosporamide A) has started clinical trials for multiple myeloma. Oprozomib (ONX 0912), delanzomib (CEP 18770) have also started clinical trials. Epoxomicin is a naturally occurring selective inhibitor. MG132 is a synthesized peptide commonly used for in vitro studies. Beta hydroxy beta methylbutyrate is a proteasome inhibitor in human skeletal muscle in vivo.
Одобренные лекарства
Бортезомиб (Velcade) был одобрен в 2003 году. Это был первый ингибитор протеасомы, одобренный для применения в США. Его атом бора связывается с каталитическим центром протеасомы 26S. Карфильзомиб (Kyprolis) был одобрен FDA в 2012 году для лечения рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломы. Он необратимо связывается и ингибирует химиотрипсин-подобную активность протеасомы 20S. Иксазомиб (Ninlaro) был одобрен FDA в 2015 году для применения в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном для лечения множественной миеломы после хотя бы одной предшествующей терапии. Это первый перорально принимаемый ингибитор протеасомы.
Bortezomib (Velcade) was approved in 2003. This was the first proteasome inhibitor approved for use in the U. S. Its boron atom binds the catalytic site of the 26S proteasome. Carfilzomib (Kyprolis) was approved by the FDA for relapsed and refractory multiple myeloma in 2012 It irreversibly binds to and inhibits the chymotrypsin like activity of the 20S proteasome. Ixazomib (Ninlaro) was approved by the FDA in 2015 for use in combination with lenalidomide and dexamethasone for the treatment of multiple myeloma after at least one prior therapy. It is the first orally available proteasome inhibitor