Введение

Рецептор, сопряженный с G-белком.

Рецептор гормона, высвобождающего гонадотропин (GnRHR), также известный как рецептор гормона, высвобождающего лютеинизирующий гормон (LHRHR), является членом семейства семитрансмембранных рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCR). Он является рецептором гормона, высвобождающего гонадотропин (GnRH). GnRHR экспрессируется на поверхности гонадотропных клеток гипофиза, а также в лимфоцитах, молочной железе, яичниках и предстательной железе. Этот рецептор представляет собой G-белок-сопряженный рецептор массой 60 кДа и локализуется преимущественно в гипофизе, отвечая за реализацию эффектов GnRH после его высвобождения из гипоталамуса. При активации LHRHr стимулирует тирозинфосфатазу и вызывает высвобождение ЛГ из гипофиза. Имеются данные о присутствии GnRH и его рецептора в тканях вне гипофиза, а также об их роли в прогрессировании некоторых видов рака.

Функция

После связывания GnRH, рецептор GnRHR (GnRHR) ассоциируется с G-белками, которые активируют фосфатидилинозитольную (PtdIns) кальциевую систему вторичных посредников. Активация GnRHR в конечном итоге приводит к высвобождению фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ).

Гены

Существуют две основные формы рецептора GnRH (GNRHR), каждая из которых кодируется отдельным геном (GNRHR и GNRHR2). Альтернативный сплайсинг гена GNRHR приводит к образованию множества вариантов транскриптов, кодирующих различные изоформы. Для гена GNRHR идентифицировано более 18 сайтов инициации транскрипции в 5'-области и несколько полиА-сигналов в 3'-области.

Регулирование

GnRHR реагирует на GnRH, а также на синтетические агонисты GnRH. Агонисты стимулируют рецептор, однако продолжительное воздействие приводит к эффекту снижения регуляции, вызывающему гипогонадизм, эффект, который часто используется в медицинской практике. Антагонисты GnRH блокируют рецептор и подавляют высвобождение гонадотропинов. Регуляция GnRHR также осуществляется половыми гормонами, а также активином и ингибином.

Фармакопероны

В настоящее время исследования направлены на фармакопероны, или химические шапероны, которые способствуют перемещению зрелого белка рецептора гормона, высвобождающего гонадотропин (GNRHR), к поверхности клетки, что приводит к образованию функционального белка. Показано, что точечные мутации в гене рецептора гормона, высвобождающего гонадотропин, негативно влияют на его функцию. Некоторые из этих мутаций, при экспрессии, приводят к тому, что рецептор остается в цитозоле. Для восстановления функции рецептора используется подход с применением фармакоперонов или молекулярных шаперонов – обычно это небольшие молекулы, которые помогают правильно свернутым белкам достичь поверхности клетки. Они взаимодействуют с рецептором, восстанавливая его нормальную функцию, не обладая антагонистической или агонистической активностью. При эффективности этот подход должен расширить возможности терапии. Фармакопероны, способные восстанавливать функцию рецептора гормона, высвобождающего гонадотропин, уже идентифицированы.

Клинические последствия

Дефекты GnRHR являются причиной гипогонадотропного гипогонадизма (ГГ). Нормальное половое созревание начинается в возрасте от 8 до 14 лет у девочек и от 9 до 14 лет у мальчиков. Однако у некоторых детей половое созревание может наступить значительно раньше (преждевременное половое созревание) или значительно позже (задержка полового созревания). В некоторых случаях половое созревание не наступает вовсе, что вносит вклад в приблизительно 35-70 миллионов бесплодных пар во всем мире. У детей аномально раннее или позднее начало полового созревания вызывает сильный эмоциональный и социальный стресс, который слишком часто остается без внимания. Своевременное начало полового созревания регулируется множеством факторов, и одним из них, часто называемым главным регулятором полового созревания и репродукции, является ГнРГ. Этот пептидный гормон вырабатывается в гипоталамусе, но секретируется и воздействует на GnRHR в передней доле гипофиза, оказывая влияние на репродуктивное созревание. Понимание функционирования GnRHR имеет ключевое значение для разработки клинических стратегий лечения репродуктивных расстройств.