Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
G-белокпен жұптасқан рецептор
G protein coupled receptor
Гонадотропин босататын гормон рецепторы (GnRHR), сонымен қатар лютеинизациялау гормонын босататын гормон рецепторы (LHRHR) деп те аталады, ол жеті трансмембраналық, G-белокпен жұптасқан рецептор (GPCR) отбасының мүшесі. Ол гонадотропин босататын гормонның (GnRH) рецепторы болып табылады. GnRHR гипофиздің гонадотроптық жасушаларының бетінде, сондай-ақ лимфоциттердің, сүт безінің, жұмыртқалық бездің және простатаның бетінде экспрессияланады. Бұл рецептор 60 кДа G-белокпен жұптасқан рецептор болып табылады және негізінен гипофизде орналасқан, гипоталамустан босатылғаннан кейін GnRH-тың әсерін қамтамасыз етеді. Белсенділенгеннен кейін LHRHr тирозин фосфатазасын стимуляциялайды және гипофизден ЛГ (LH) босатуға себеп болады. GnRH және оның рецепторының гипофизден тыс тіндерде болуы және кейбір қатерлі ісіктердің прогрессиясындағы рөлі туралы мәліметтер бар.
The gonadotropin releasing hormone receptor (GnRHR), also known as the luteinizing hormone releasing hormone receptor (LHRHR), is a member of the seven transmembrane, G protein coupled receptor (GPCR) family. It is the receptor of gonadotropin releasing hormone (GnRH). The GnRHR is expressed on the surface of pituitary gonadotrope cells as well as lymphocytes, breast, ovary, and prostate. This receptor is a 60 kDa G protein coupled receptor and resides primarily in the pituitary and is responsible for eliciting the actions of GnRH after its release from the hypothalamus. Upon activation, the LHRHr stimulates tyrosine phosphatase and elicits the release of LH from the pituitary. Evidence exists showing the presence of GnRH and its receptor in extrapituitary tissues as well as a role in progression of some cancers.
Функция
GnRH байланысқаннан кейін, GnRHR фосфатидил инозитол (PtdIns) кальцийдің екінші хабаршы жүйесін қосатын G ақуыздарымен байланысады. GnRHR-дың белсендірілуі нәтижесінде фолликулға әсер ететін гормон (FSH) және лютеинизациялық гормон (LH) шығарылады.
Following binding of GnRH, the GnRHR associates with G proteins that activate a phosphatidylinositol (PtdIns) calcium second messenger system. Activation of the GnRHR ultimately causes the release of follicle stimulating hormone (FSH) and luteinizing hormone (LH).
Гендер
GNRHR-дің екі негізгі түрі бар, олардың әрқайсысы жеке генмен (GNRHR және GNRHR2) кодталады. GNRHR генінің баламалы тігілуі әртүрлі изоформаларды кодтайтын көптеген транскрипт варианттарын тудырады. GNRHR үшін 5' аймақта 18-ден астам транскрипция басталу орындары және 3' аймақта бірнеше полиА сигналдары анықталған.
There are two major forms of the GNRHR, each encoded by a separate gene (GNRHR and GNRHR2). Alternative splicing of the GNRHR gene, GNRHR, results in multiple transcript variants encoding different isoforms. More than 18 transcription initiation sites in the 5' region and multiple polyA signals in the 3' region have been identified for GNRHR.
Реттеу
GnRHR GnRH-қа, сондай-ақ синтетикалық GnRH агонисттеріне жауап береді. Агонисттер рецепторды стимуляциялайды, бірақ ұзақ уақыт әсер етуі гипогонадизмге алып келетін төмендеу әсерін тудырады, бұл әсер көбінесе медициналық мақсатта қолданылады. GnRH антагонисттері рецепторды бұғаттап, гонадотропин бөлінуін тежейді. GnRHR-лар жыныс гормондарының, сондай-ақ активин мен ингибиннің болуымен де реттеледі.
The GnRHR responds to GnRH as well as to synthetic GnRH agonists. Agonists stimulate the receptor, however prolonged exposure leads to a downregulation effect resulting in hypogonadism, an effect that is often medically utilized. GnRH antagonists block the receptor and inhibit gonadotropin release. GnRHRs are further regulated by the presence of sex hormones as well as activin and inhibin.
Фармакоперондар
Қазіргі зерттеулер фермакоперондарды, немесе пісіп жетілген гонадотропин босататын гормон рецепторының (GNRHR) ақуызын жасуша бетіне тасымалдауға көмектесетін химиялық шаперондарды зерттеп жатыр, нәтижесінде функционалды ақуыз пайда болады. Гонадотропин босататын гормон рецепторының жұмысы оның геніндегі нүктелік мутациялардың салдарынан бұзылуы мүмкін екені көрсетілді. Кейбір мутациялар экспрессияланғанда рецептор цитозольде қалып қояды. Рецептордың жұмысын қалпына келтірудің бір жолы – фермакоперондарды немесе молекулалық шаперондарды қолдану, олар әдетте жасуша бетіне дұрыс бүгілмеген ақуыздарды жеткізетін шағын молекулалар болып табылады. Олар рецептормен өзара әрекеттесіп, антагонисттік немесе агонисттік активтілігі жоқ, оның табиғи функциясын қалпына келтіреді. Бұл тәсіл тиімді болған жағдайда, емдеу мүмкіндіктерін кеңейтуге мүмкіндік береді. Гонадотропин босататын гормон рецепторының жұмысын қалпына келтіретін фермакоперондар анықталды.
Current research is looking into pharmacoperones, or chemical chaparones that promote the shuttling of mature Gonadotropin releasing hormone receptor (GNRHR) protein to the cell surface, leading to a functional protein. Gonadotropin releasing hormone receptor function has been shown to be deleteriously effected by point mutations in its gene. Some of these mutations, when expressed, cause the receptor to remain in the cytosol. An approach to rescue receptor function utilizes pharmacoperones or molecular chaperones, which are typically small molecules that rescue misfolded proteins to the cell surface. These interact with the receptor to restore cognate receptor function devoid of antagonist or agonist activity. This approach, when effective, should increase therapeutic reach. Pharmacoperones have been identified that restore function of Gonadotropin releasing hormone receptor.
Клиникалық әсері
GnRHR-дың ақаулары гипогонадотроптық гипогонадизмнің (HH) себебі болып табылады. Қыз балаларда ересек болу 8-14 жас аралығында, ал ұл балаларда 9-14 жас аралығында басталады. Дегенмен, кейбір балаларда ересек болу тым ерте (жетілгенше ерте) немесе тым кеш (кешіккен) басталуы мүмкін. Кейбір жағдайларда ересек болу ешқашан болмайды, соның салдарынан бүкіл әлемде шамамен 35-70 миллион сүйіспелі жұптың бала табу мүмкіндігі шектеледі. Балалар арасында ересек болудің тым ерте немесе тым кеш басталуы қатты эмоционалдық және әлеуметтік стресс тудырады, көбінесе оған тиісті ем жасалмайды. Ересек болудің уақтылы басталуы көптеген факторлармен реттеледі, ал ересек болу мен репродукцияның бас реттеушісі ретінде жиі айтылатын фактор – GnRH. Бұл пептид гормоны гипоталамуста өндіріледі, бірақ ол секрецияланып, алдыңғы гипофиздегі GnRHR-ға әсер етеді, осылайша репродуктивті жетілуге қатысады. GnRHR-дың қалай жұмыс істейтінін түсіну репродуктивті бұзылыстарды емдеуге арналған клиникалық стратегияларды әзірлеуде маңызды рөл атқарды.
Defects in the GnRHR are a cause of hypogonadotropic hypogonadism (HH). Normal puberty begins between ages 8 and 14 in girls and between 9 and 14 in boys. Puberty, however, for some children can come much sooner (precocious puberty) or much later (delayed puberty). In some cases puberty never occurs and thereby contributes to the estimated 35 70 million infertile couples worldwide. Among children, the abnormally early or late onset of puberty exerts intense emotional and social stress that too often goes untreated. The timely onset of puberty is regulated by many factors and one factor that is often referred to as the master regulator of puberty and reproduction is GnRH. This peptide hormone is produced in the hypothalamus but gets secreted and acts upon GnRHRs in the anterior pituitary to exert its effects on reproductive maturation. Understanding how GnRHR functions has been key to developing clinical strategies to treat reproductive related disorders.