Введение
Противоспазматический препарат
Тригексифенидил (THP, бензексол, трихекс, продается под торговыми марками Артан и другие) – это противоспазматический препарат, используемый для лечения скованности, тремора, спазмов и нарушения мышечного контроля. Он относится к классу антимускариновых средств и часто применяется в терапии болезни Паркинсона. В 2003 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило его для лечения болезни Паркинсона в США. Препарат входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.
Медицинское применение
Тригексифенидил используется для симптоматического лечения болезни Паркинсона в моно- и комбинированной терапии. Он эффективен при постэнцефалитических, артериосклеротических и идиопатических формах заболевания. Препарат также широко применяется для лечения экстрапирамидных побочных эффектов, возникающих на фоне лечения антипсихотиками. Он снижает частоту и продолжительность окулогирических кризов, а также дискинезий и спастических сокращений. Тригексифенидил может улучшить психотическую депрессию и умственную инертность, часто сопутствующие болезни Паркинсона и симптоматическим проблемам, вызванным антипсихотической терапией. Препарат не излечивает болезнь Паркинсона, но может обеспечить существенное облегчение симптомов. По оценкам, 50–75% пациентов с болезнью Паркинсона положительно реагируют на лечение и отмечают 20–30% улучшение состояния. Для повышения терапевтической эффективности тригексифенидил часто назначают одновременно с леводопой или другими антимускариновыми или антигистаминными препаратами (например, дифенгидрамином). Возможна также комбинированная терапия с агонистами дофамина, такими как каберголин. Такой подход часто называют «комплексным». Препарат также может быть назначен при эссенциальном треморе и акатизии.
Побочные эффекты
Побочные эффекты, зависящие от дозы, встречаются часто, но обычно уменьшаются со временем, по мере адаптации организма к препарату. Учитывая все перечисленные симптомы, было показано, что Artane значительно и последовательно улучшает неврологические нарушения у людей в возрасте от 16 до 86 лет в течение пяти лет. Пожилые люди или пациенты с психическими расстройствами могут испытывать спутанность сознания или развить делирий. Побочные эффекты включают, но не ограничиваются следующим:
Central nervous system: drowsiness, vertigo, headache, and dizziness are frequent. With high doses nervousness, agitation, anxiety, delirium, and confusion are noted. Trihexyphenidyl may be abused due to a short acting mood elevating and euphoric effect. The normal sleep architecture may be altered (REM sleep depression). Trihexyphenidyl may lower the seizure threshold. Peripheral side effects: dry mouth, impaired sweating, abdominal discomfort, nausea, and constipation are frequent. Tachycardia or heart palpitations (fast heart rate) may be noted. Allergic reactions are rare, but may occur. Many of these peripheral symptoms, especially considering an acute increase in anxiety with various physical complaints, as well as evidence of orthostatic hypotension and tachycardia are indicative of withdrawal, especially in people with psychiatric conditions
Eyes: trihexyphenidyl causes mydriasis with or without photophobia. It may precipitate narrow angle glaucoma or cause blurred vision. Tolerance may develop during therapy which requires dose adjustments. Striated musculature and weight gain. Trihexyphenidyl is a pregnancy category C drug. It is advised to only use with caution if benefits outweigh risks.
Центральная нервная система: сонливость, головокружение, головная боль и чувство головокружения встречаются часто. При высоких дозах отмечаются нервозность, возбуждение, тревога, делирий и спутанность сознания. Тригексифенидил может вызывать злоупотребление из-за кратковременного улучшения настроения и эйфорического эффекта. Может изменяться нормальная структура сна (подавление фазы быстрого сна). Тригексифенидил может снижать судорожный порог. Периферические побочные эффекты: сухость во рту, нарушение потоотделения, дискомфорт в животе, тошнота и запор – частые явления. Возможна тахикардия или сердцебиение (учащенное сердцебиение). Аллергические реакции встречаются редко, но могут возникать. Многие из этих периферических симптомов, особенно в сочетании с внезапным усилением тревоги на фоне различных физических жалоб, а также признаки ортостатической гипотензии и тахикардии, указывают на синдром отмены, особенно у пациентов с психическими расстройствами.
Central nervous system: drowsiness, vertigo, headache, and dizziness are frequent. With high doses nervousness, agitation, anxiety, delirium, and confusion are noted. Trihexyphenidyl may be abused due to a short acting mood elevating and euphoric effect. The normal sleep architecture may be altered (REM sleep depression). Trihexyphenidyl may lower the seizure threshold. Peripheral side effects: dry mouth, impaired sweating, abdominal discomfort, nausea, and constipation are frequent. Tachycardia or heart palpitations (fast heart rate) may be noted. Allergic reactions are rare, but may occur. Many of these peripheral symptoms, especially considering an acute increase in anxiety with various physical complaints, as well as evidence of orthostatic hypotension and tachycardia are indicative of withdrawal, especially in people with psychiatric conditions
Eyes: trihexyphenidyl causes mydriasis with or without photophobia. It may precipitate narrow angle glaucoma or cause blurred vision. Tolerance may develop during therapy which requires dose adjustments. Striated musculature and weight gain. Trihexyphenidyl is a pregnancy category C drug. It is advised to only use with caution if benefits outweigh risks.
Глаза: тригексифенидил вызывает мидриаз с или без светобоязни. Он может спровоцировать закрытоугольную глаукому или вызвать нечеткость зрения. В процессе терапии может развиться толерантность, что требует корректировки дозы. Возможны изменения в структуре скелетных мышц и увеличение веса. Тригексифенидил относится к категории C препаратов для беременных. Рекомендуется использовать его с осторожностью, только если польза превышает потенциальный риск.
Central nervous system: drowsiness, vertigo, headache, and dizziness are frequent. With high doses nervousness, agitation, anxiety, delirium, and confusion are noted. Trihexyphenidyl may be abused due to a short acting mood elevating and euphoric effect. The normal sleep architecture may be altered (REM sleep depression). Trihexyphenidyl may lower the seizure threshold. Peripheral side effects: dry mouth, impaired sweating, abdominal discomfort, nausea, and constipation are frequent. Tachycardia or heart palpitations (fast heart rate) may be noted. Allergic reactions are rare, but may occur. Many of these peripheral symptoms, especially considering an acute increase in anxiety with various physical complaints, as well as evidence of orthostatic hypotension and tachycardia are indicative of withdrawal, especially in people with psychiatric conditions
Eyes: trihexyphenidyl causes mydriasis with or without photophobia. It may precipitate narrow angle glaucoma or cause blurred vision. Tolerance may develop during therapy which requires dose adjustments. Striated musculature and weight gain. Trihexyphenidyl is a pregnancy category C drug. It is advised to only use with caution if benefits outweigh risks.
Передозировка
Тригексифенидил (ТГП) и другие антипаркинсонические препараты известны как вещества, вызывающие зависимость. Это справедливо как для людей, злоупотребляющих другими веществами, так и для хронических шизофреников, причем последние реже злоупотребляют другими наркотиками. Тригексифенидил в высоких дозах имитирует отравление атропином, проявляющееся мидриазом, сухостью слизистых оболочек, покраснением лица, атонией кишечника и мочевого пузыря, а также гипертермией. К центральным последствиям относятся возбуждение, спутанность сознания и галлюцинации. Нелеченная передозировка может быть смертельной, особенно у детей. Предсмертными признаками являются угнетение дыхания и остановка сердца. Специфическим антагонистом является физостигмин, оказывающий как периферическое, так и центральное действие. Карбахол можно использовать для лечения атонии кишечника и мочевого пузыря. Необходимо контролировать и стабилизировать жизненно важные функции. Может потребоваться лечение гипертермии с помощью охлаждающих одеял. В клинических случаях неоднократно сообщалось о передозировке тригексифенидилом в сочетании с другими веществами.
Взаимодействия
Другие антихолинергические препараты (например, спазмолитики, антигистаминные препараты, ТКА): побочные эффекты тригексифенидила могут усиливаться. Хинидин: усиление антихолинергического действия (особенно на АВ-проводимость). Антипсихотические средства: длительное применение тригексифенидила может маскировать или повышать риск развития поздней дискинезии. Петидин (меперидин): центральные эффекты и побочные эффекты петидина могут усиливаться. Метоклопрамид: действие метоклопрамида ослаблено. Алкоголь: риск тяжелого отравления.
Фармакология
Точный механизм действия при паркинсонических синдромах изучен не полностью, но известно, что тригексифенидил блокирует эфферентные импульсы в структурах, иннервируемых парасимпатической нервной системой, таких как гладкие мышцы (спазмолитическая активность), слюнные железы и глаза (мидриаз). В более высоких дозах может оказывать прямое центральное ингибирующее действие на двигательные центры головного мозга. В очень высоких дозах отмечается центральная токсичность, сходная с передозировкой атропином. Он связывается с M1 мускариновым рецептором и, возможно, с дофаминовым рецептором. Тригексифенидил быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Начало действия наблюдается в течение 1 часа после перорального приема. Пик активности достигается через 2-3 часа. Продолжительность действия однократной дозы составляет от 6 до 12 часов и зависит от дозы. Выводится с мочой, предположительно в неизмененном виде. Более точные данные, полученные на животных и людях, пока не установлены.
История
Тригексифенидил демонстрировал клиническую эффективность в исследованиях болезни Паркинсона с 1949 года. В США FDA одобрило Артан, или его генерическую форму Тригексифенидил HCL, для клинического применения при всех типах паркинсонизма только 25 июня 2003 года.
Рекреационное использование
Невролог Оливер Сакс сообщил, что в 1960-х годах употреблял этот препарат в рекреационных целях. Он вспоминал, что принимал "большую дозу", прекрасно осознавая, что лекарство предназначено для людей с болезнью Паркинсона. Дополнительные рассказы об опыте доктора Сакса, включая эксперименты с мескалином, псилоцибином, ЛСД и, вероятно, ДМТ, были собраны в его книге "Галлюцинации". В 1970-х годах тригексифенидил (торговое название Parkan) был самым популярным рецептурным препаратом, используемым в рекреационных целях в Венгрии. В новостном репортаже 2008 года сообщалось, что тригексифенидил употреблялся в рекреационных целях иракскими солдатами и полицейскими, наряду с другими рецептурными препаратами. В репортаже указывалось, что лекарства принимались для облегчения боевого стресса. Хотя для некоторых это могло быть правдой, другие использовали Артан как замену или более сильную версию ЛСД. Это особенно часто встречалось в 1960-х годах, согласно публикации в журнале "The New Yorker". Подобно иракским военнослужащим, одним из преимуществ было то, что человек мог сохранять частичный контроль под воздействием препарата.
Химия
Тригексифенидил может быть синтезирован двумя способами: линейным и конвергентным синтезом. В первом способе исходный 2-(1-пиперидино)пропиофенон синтезируется посредством аминометилирования ацетофенона с использованием параформальдегида и пиперидина в реакции Манниха. На втором этапе 2-(1-пиперидино)пропиофенон взаимодействует с циклогексилмагнийбромидом в реакции Гриньяра.