Дофамин: Гормон и нейромедиатор – функции, роль и применение.

Дофамин: гормон и нейромедиатор. Роль в организме, влияние на сосуды, почки, пищеварение и иммунитет. Связь с болезнью Паркинсона и лечение.

18 мин чтения

100%

Источник: Dopamine — Wikipedia

Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.

Содержание

Введение

Органическое химическое вещество, функционирующее как гормон и нейромедиатор.

Нейромедиатор

За пределами центральной нервной системы дофамин функционирует главным образом как местный паракринный мессенджер. В кровеносных сосудах он ингибирует высвобождение норадреналина и действует как вазодилататор; в почках он увеличивает выведение натрия и диурез; в поджелудочной железе он снижает продукцию инсулина; в пищеварительной системе он уменьшает моторику желудочно-кишечного тракта и защищает слизистую оболочку кишечника; а в иммунной системе он снижает активность лимфоцитов. За исключением кровеносных сосудов, дофамин в каждой из этих периферических систем синтезируется локально и оказывает свое действие вблизи клеток, которые его высвобождают. Ряд важных заболеваний нервной системы связан с дисфункцией дофаминовой системы, и некоторые из основных лекарственных препаратов, используемых для их лечения, действуют, изменяя эффекты дофамина. Болезнь Паркинсона, дегенеративное заболевание, вызывающее тремор и двигательные нарушения, обусловлена потерей дофаминэргических нейронов в области среднего мозга, называемой черной субстанцией. Его метаболический предшественник L-ДОФА может быть синтезирован; Леводопа, чистая форма L-ДОФА, является наиболее широко используемым средством для лечения болезни Паркинсона. Есть данные, свидетельствующие о том, что шизофрения связана с измененным уровнем дофаминовой активности, и большинство антипсихотических препаратов, используемых для ее лечения, являются дофаминовыми антагонистами, снижающими дофаминовую активность. Подобные дофаминовые антагонисты также являются одними из наиболее эффективных противорвотных средств. Синдром беспокойных ног и синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) связаны со снижением дофаминовой активности. Допаминергические стимуляторы могут вызывать зависимость в высоких дозах, но некоторые используются в более низких дозах для лечения СДВГ. Дофамин сам по себе доступен в виде лекарственного препарата для внутривенного введения. Он полезен при лечении тяжелой сердечной недостаточности или кардиогенного шока. У новорожденных он может применяться при гипотензии и септическом шоке.

Структура

Молекула дофамина состоит из катехольной структуры (бензольное кольцо с двумя гидроксильными группами) с одной аминовой группой, присоединенной через этильную цепь. Таким образом, дофамин является самым простым катехоламином – семейством, которое также включает нейромедиаторы норадреналин и адреналин. Наличие бензольного кольца с таким аминовым присоединением делает его замещенным фенетиламином, семейством, включающим множество психоактивных веществ. Как и большинство аминов, дофамин является органическим основанием. Как основание, он обычно протонируется в кислой среде (в результате кислотно-основной реакции).

Эффекты на клетки

+Основные мишени дофамина в мозге человека. Семейство рецепторов Тип гена Механизм D1-подобные D1 Gs-связанный. Увеличение внутриклеточного уровня цАМФ путем активации аденилатциклазы. D5 D2-подобные D2 Gi-связанный. Снижение внутриклеточного уровня цАМФ путем ингибирования аденилатциклазы. D3 D4 TAAR TAAR1 Gs-связанный. Gq-связанный. Увеличение внутриклеточного уровня цАМФ и внутриклеточной концентрации кальция. Дофамин оказывает свое действие, связываясь и активируя клеточные поверхностные рецепторы. Все они функционируют как метаботропные, G-белок-связанные рецепторы, что означает, что они осуществляют свое действие посредством сложной системы вторичных посредников. Эти рецепторы можно разделить на два семейства, известные как D1-подобные и D2-подобные. Дофамин хранится в этих везикулах до тех пор, пока не будет выброшен в синаптическую щель. В большинстве случаев высвобождение дофамина происходит посредством процесса, называемого экзоцитозом, который вызывается потенциалами действия, но также может быть вызвано активностью внутриклеточного рецептора, ассоциированного с трасовыми аминами, TAAR1. После того, как постсинаптический нейрон генерирует потенциал действия, молекулы дофамина быстро отсоединяются от своих рецепторов. Затем они реабсорбируются обратно в пресинаптическую клетку посредством обратного захвата, опосредованного либо дофаминовым транспортером, либо транспортером моноаминов плазматической мембраны. Попав обратно в цитозоль, дофамин может быть либо расщеплен моноаминооксидазой, либо упакован обратно в везикулы VMAT2, что делает его доступным для будущего высвобождения. Фазное высвобождение дофамина, как и высвобождение большинства нейротрансмиттеров в нервной системе, напрямую обусловлено потенциалами действия в дофаминсодержащих клетках, — и их тела клеток ограничены группами в нескольких относительно небольших областях мозга. В их схеме области A1–A7 содержат нейромедиатор норадреналин, в то время как A8–A14 содержат дофамин. Дофаминергические области, которые они идентифицировали, — это черная субстанция (группы 8 и 9), вентральная тегментальная область (группа 10), задний гипоталамус (группа 11), дуговое ядро (группа 12), zona incerta (группа 13) и перивентрикулярное ядро (группа 14). У человека проекция дофаминергических нейронов из черной субстанции pars compacta к спинному полосатому телу, называемая нигростриатальным путем, играет значительную роль в контроле двигательной функции и в обучении новым двигательным навыкам. Вентральная тегментальная область (ВТА) — еще одна область среднего мозга. Наиболее выраженная группа дофаминергических нейронов ВТА проецируется в префронтальную кору через мезокортикальный путь, а другая, меньшая группа — в прилежащее ядро через мезолимбический путь. Вместе эти два пути коллективно называются мезокортиколимбической проекцией. Мезокортиколимбические нейроны играют центральную роль в вознаграждении и других аспектах мотивации. Задний гипоталамус содержит дофаминовые нейроны, которые проецируются в спинной мозг, но их функция недостаточно изучена. Дуговое ядро и перивентрикулярное ядро гипоталамуса содержат дофаминовые нейроны, которые формируют важную проекцию — тубероинфундибулярный путь, который направляется к гипофизу, где он влияет на секрецию гормона пролактина. Zona incerta, расположенная между дуговым и перивентрикулярным ядрами, проецируется в несколько областей гипоталамуса и участвует в контроле гормона, высвобождающего гонадотропин, который необходим для активации развития мужской и женской репродуктивных систем после полового созревания.

+Primary targets of dopamine in the human brain Family Receptor Gene Type Mechanism D1 like D1 Gs coupled. Increase intracellular levels of cAMP by activating adenylate cyclase. D5 D2 like D2 Gi coupled. Decrease intracellular levels of cAMP by inhibiting adenylate cyclase. D3 D4 TAAR TAAR1 Gs coupled. Gq coupled. Increase intracellular levels of cAMP and intracellular calcium concentration. Dopamine exerts its effects by binding to and activating cell surface receptors. All of them function as metabotropic, G protein coupled receptors, meaning that they exert their effects via a complex second messenger system. These receptors can be divided into two families, known as D1 like and D2 like. Dopamine is stored in these vesicles until it is ejected into the synaptic cleft. In most cases, the release of dopamine occurs through a process called exocytosis which is caused by action potentials, but it can also be caused by the activity of an intracellular trace amine associated receptor, TAAR1. After the postsynaptic neuron elicits an action potential, dopamine molecules quickly become unbound from their receptors. They are then absorbed back into the presynaptic cell, via reuptake mediated either by the dopamine transporter or by the plasma membrane monoamine transporter. Once back in the cytosol, dopamine can either be broken down by a monoamine oxidase or repackaged into vesicles by VMAT2, making it available for future release. Phasic dopamine release, like most neurotransmitter release in the nervous system, is driven directly by action potentials in the dopamine containing cells.—and their cell bodies are confined in groups to a few relatively small brain areas. In their scheme, areas A1 through A7 contain the neurotransmitter norepinephrine, whereas A8 through A14 contain dopamine. The dopaminergic areas they identified are the substantia nigra (groups 8 and 9); the ventral tegmental area (group 10); the posterior hypothalamus (group 11); the arcuate nucleus (group 12); the zona incerta (group 13) and the periventricular nucleus (group 14). In humans, the projection of dopaminergic neurons from the substantia nigra pars compacta to the dorsal striatum, termed the nigrostriatal pathway, plays a significant role in the control of motor function and in learning new motor skills. The ventral tegmental area (VTA) is another midbrain area. The most prominent group of VTA dopaminergic neurons projects to the prefrontal cortex via the mesocortical pathway and another smaller group projects to the nucleus accumbens via the mesolimbic pathway. Together, these two pathways are collectively termed the mesocorticolimbic projection. Mesocorticolimbic neurons play a central role in reward and other aspects of motivation. The posterior hypothalamus has dopamine neurons that project to the spinal cord, but their function is not well established. The arcuate nucleus and the periventricular nucleus of the hypothalamus have dopamine neurons that form an important projection—the tuberoinfundibular pathway which goes to the pituitary gland, where it influences the secretion of the hormone prolactin. The zona incerta, grouped between the arcuate and periventricular nuclei, projects to several areas of the hypothalamus, and participates in the control of gonadotropin releasing hormone, which is necessary to activate the development of the male and female reproductive systems, following puberty.

Базальные ганглии

Самые крупные и важные источники дофамина в мозге позвоночных – это черная субстанция и вентральная тегментальная область. Черная субстанция посылает дофаминергическую проекцию в спинную полосатую ткань, в то время как вентральная тегментальная область посылает аналогичный тип дофаминергической проекции в вентральную полосатую ткань. Теория выбора действий в своей простейшей форме предполагает, что когда человек или животное находится в ситуации, когда возможно несколько вариантов поведения, активность в базальных ганглиях определяет, какое из них будет реализовано, освобождая этот ответ от торможения, одновременно продолжая подавлять другие двигательные системы, активация которых привела бы к конкурирующему поведению. Таким образом, в рамках этой концепции, базальные ганглии отвечают за инициирование поведения, но не за определение деталей его осуществления. Иными словами, они по сути формируют систему принятия решений. Вентральный сектор базальных ганглий (содержащий вентральный стриатум и вентральную тегментальную область) функционирует на самом высоком уровне иерархии, выбирая действия на уровне всего организма. Второй важный эффект дофамина заключается в его роли сигнала "обучения". Мотивационный или желательный аспект вознаграждающих стимулов отражается в поведении, направленном на их достижение, в то время как удовольствие от внутренних вознаграждений возникает после их получения. "Желание" соответствует аппетитному или направленному на достижение поведению, а "удовольствие" – потреблению. У людей, страдающих наркотической зависимостью, "желание" может отделиться от "удовольствия", поскольку стремление к употреблению наркотика усиливается, а удовольствие от его употребления уменьшается из-за развития толерантности. Ожидаемые вознаграждения не вызывают второй фазной дофаминовой реакции в определенных дофаминергических клетках, но неожиданные или превышающие ожидания вознаграждения вызывают кратковременное увеличение синаптического дофамина, в то время как отсутствие ожидаемого вознаграждения приводит к снижению высвобождения дофамина ниже его фонового уровня. Эти дофаминовые нейроны, реагирующие на вознаграждение, в ВТА и черной субстанции имеют решающее значение для когнитивных процессов, связанных с вознаграждением, и являются центральным компонентом системы вознаграждения. Функция дофамина варьируется в каждой аксональной проекции от ВТА и черной субстанции; некоторая активность в дофаминергических проекциях ВТА, по-видимому, также связана с прогнозированием вознаграждения. Например, прямая электрическая стимуляция дофаминовых путей с помощью электродов, имплантированных в мозг, воспринимается как приятная, и многие виды животных готовы прилагать усилия для ее получения. Многие виды приятных переживаний – такие как половой акт, прием пищи и игра в видеоигры – увеличивают высвобождение дофамина. Все наркотики, вызывающие зависимость, прямо или косвенно влияют на дофаминергическую нейротрансмиссию в прилежащем ядре; однако опиаты, такие как героин и морфин, вызывают увеличение проявлений поведения, связанного с "удовольствием" и "желанием". Клиническое исследование, проведенное в январе 2019 года, оценивало влияние прекурсора дофамина (леводопы), антагониста дофамина (рисперидона) и плацебо на реакцию на музыку, включая степень удовольствия, испытываемого во время музыкальных ознобов, измеряемую изменениями электродермальной активности, а также субъективными оценками. Результаты показали, что манипулирование дофаминергической нейротрансмиссией двунаправленно регулирует когнитивные процессы, связанные с удовольствием (в частности, гедоническое воздействие музыки) у людей. Исследование, опубликованное в журнале Nature в 1998 году, показало, что игра в видеоигры вызывает высвобождение дофамина в стриатуме человека. Этот дофамин связан с обучением, подкреплением поведения, вниманием и сенсомоторной интеграцией. Исследователи использовали позитронно-эмиссионную томографию и раклоприд, меченный 11C, для отслеживания уровня дофамина в мозге во время целенаправленных двигательных задач и обнаружили, что высвобождение дофамина положительно коррелировало с эффективностью выполнения задачи и было наибольшим в вентральном стриатуме. Это было первое исследование, которое продемонстрировало поведенческие условия, при которых дофамин высвобождается у людей. Оно подчеркивает способность позитронно-эмиссионной томографии обнаруживать потоки нейротрансмиттеров во время изменений в поведении. Согласно исследованиям, потенциально проблемное использование видеоигр связано с чертами личности, такими как низкая самооценка и низкая самоэффективность, тревожность, агрессия и клинические симптомы депрессии и тревожных расстройств. Кроме того, причины, по которым люди играют в видеоигры, различны и могут включать преодоление трудностей, социализацию и личное удовлетворение. DSM 5 определяет расстройство, связанное с интернет-играми, как психическое расстройство, тесно связанное с расстройством азартных игр. Это поддерживается некоторыми исследователями, но также вызвало споры.

The largest and most important sources of dopamine in the vertebrate brain are the substantia nigra and ventral tegmental area. The substantia nigra sends a dopaminergic projection to the dorsal striatum, while the ventral tegmental area sends a similar type of dopaminergic projection to the ventral striatum. The action selection theory in its simplest form proposes that when a person or animal is in a situation where several behaviors are possible, activity in the basal ganglia determines which of them is executed, by releasing that response from inhibition while continuing to inhibit other motor systems that if activated would generate competing behaviors. Thus the basal ganglia, in this concept, are responsible for initiating behaviors, but not for determining the details of how they are carried out. In other words, they essentially form a decision making system. The ventral sector of the basal ganglia (containing the ventral striatum and ventral tegmental area) operates at the highest level of the hierarchy, selecting actions at the whole organism level. The second important effect of dopamine is as a "teaching" signal. The motivational or desirable aspect of rewarding stimuli is reflected by the approach behavior that they induce, whereas the pleasure from intrinsic rewards results from consuming them after acquiring them.) corresponds to appetitive or approach behavior while "liking" or pleasure corresponds to consummatory behavior. In human drug addicts, "wanting" becomes dissociated with "liking" as the desire to use an addictive drug increases, while the pleasure obtained from consuming it decreases due to drug tolerance. rewards that are expected do not produce a second phasic dopamine response in certain dopaminergic cells, but rewards that are unexpected, or greater than expected, produce a short lasting increase in synaptic dopamine, whereas the omission of an expected reward actually causes dopamine release to drop below its background level. These reward responsive dopamine neurons in the VTA and substantia nigra are crucial for reward related cognition and serve as the central component of the reward system. The function of dopamine varies in each axonal projection from the VTA and substantia nigra; Some activity within the VTA dopaminergic projections appears to be associated with reward prediction as well. For example, direct electrical stimulation of dopamine pathways, using electrodes implanted in the brain, is experienced as pleasurable, and many types of animals are willing to work to obtain it. Many types of pleasurable experiences—such as sexual intercourse, eating, and playing video games—increase dopamine release. All addictive drugs directly or indirectly affect dopamine neurotransmission in the nucleus accumbens; However, opiate drugs such as heroin and morphine produce increases in expressions of "liking" and "wanting" behaviors. A clinical study from January 2019 that assessed the effect of a dopamine precursor (levodopa), dopamine antagonist (risperidone), and a placebo on reward responses to music – including the degree of pleasure experienced during musical chills, as measured by changes in electrodermal activity as well as subjective ratings – found that the manipulation of dopamine neurotransmission bidirectionally regulates pleasure cognition (specifically, the hedonic impact of music) in human subjects. A study published in Nature in 1998 found evidence that playing video games releases dopamine in the human striatum. This dopamine is associated with learning, behavior reinforcement, attention, and sensorimotor integration. Researchers used positron emission tomography scans and 11C labelled raclopride to track dopamine levels in the brain during goal directed motor tasks and found that dopamine release was positively correlated with task performance and was greatest in the ventral striatum. This was the first study to demonstrate the behavioral conditions under which dopamine is released in humans. It highlights the ability of positron emission tomography to detect neurotransmitter fluxes during changes in behavior. According to research, potentially problematic video game use is related to personality traits such as low self esteem and low self efficacy, anxiety, aggression, and clinical symptoms of depression and anxiety disorders. Additionally, the reasons individuals play video games vary and may include coping, socialization, and personal satisfaction. The DSM 5 defines Internet Gaming Disorder as a mental disorder closely related to Gambling Disorder. This has been supported by some researchers but has also caused controversy.

За пределами центральной нервной системы

Дофамин не проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому его синтез и функции в периферических областях во многом независимы от его синтеза и функций в головном мозге. Эти реакции могут активироваться дофамином, высвобождаемым из каротидного тела в условиях гипоксии, однако, неизвестно, выполняют ли артериальные дофаминовые рецепторы иные биологически значимые функции. Дофамин также может воздействовать на иммунные клетки селезенки, костного мозга и системы кровообращения.

Почки

Почечная дофаминергическая система локализована в клетках нефрона в почке, где представлены все подтипы дофаминовых рецепторов. Дофамин также синтезируется там, клетками канальцев, и высвобождается в трубчатую жидкость. Его эффекты включают увеличение кровоснабжения почек, повышение скорости клубочковой фильтрации и усиление выведения натрия с мочой. Таким образом, нарушения функции почечного дофамина могут приводить к снижению экскреции натрия и, как следствие, к развитию повышенного артериального давления. Существуют веские доказательства того, что дефекты в продукции дофамина или в его рецепторах могут вызывать ряд патологий, включая окислительный стресс, отеки и генетическую или эссенциальную гипертензию. Окислительный стресс сам по себе может провоцировать гипертензию. Нарушения в работе системы также могут быть обусловлены генетическими факторами или уже существующей гипертензией.

Панкреас

В поджелудочной железе роль дофамина несколько сложна. Поджелудочная железа состоит из двух частей: экзокриновой и эндокринной. Экзокриновая часть синтезирует и секретирует пищеварительные ферменты и другие вещества, включая дофамин, в тонкую кишку. Панкреатические островки составляют эндокринную часть поджелудочной железы и синтезируют и секретируют гормоны, включая инсулин, в кровоток. Дофамин чаще всего используется в качестве стимулятора при лечении тяжелой гипотензии, брадикардии и остановки сердца. Особенно важен при лечении этих состояний у новорожденных. Его эффекты, в зависимости от дозы, включают увеличение выведения натрия почками, увеличение диуреза, повышение частоты сердечных сокращений и повышение артериального давления. В более ранней литературе также описывались очень низкие дозы, предположительно улучшающие функцию почек без других последствий, однако недавние обзоры показали, что такие низкие дозы неэффективны и иногда могут быть вредными. Хотя некоторые эффекты обусловлены стимуляцией дофаминовых рецепторов, выраженные сердечно-сосудистые эффекты возникают в результате действия дофамина на α1, β1 и β2 адренергические рецепторы. Побочные эффекты дофамина включают негативное воздействие на функцию почек и нарушения сердечного ритма.

Болезни, расстройства и фармакология

Система дофамина играет центральную роль в нескольких важных медицинских состояниях, включая болезнь Паркинсона, синдром дефицита внимания и гиперактивности, синдром Туретта, шизофрению, биполярное расстройство и зависимость. Помимо самого дофамина, существует множество других важных препаратов, воздействующих на дофаминовую систему в различных частях мозга или тела. Некоторые из них используются в медицинских или рекреационных целях, но нейрохимики также разработали разнообразные исследовательские препараты, некоторые из которых связываются с высокой аффинностью с определенными типами дофаминовых рецепторов и либо активируют, либо блокируют их действие, а многие влияют на другие аспекты физиологии дофамина, включая ингибиторы дофаминового транспорта, ингибиторы ВМАТ и ингибиторы ферментов.

Старение мозга

В ряде исследований сообщалось о возрастном снижении синтеза дофамина и плотности дофаминовых рецепторов (то есть числа рецепторов) в мозге. Это снижение наблюдается как в полосатом теле, так и во внестриатальных областях. Хорошо задокументировано снижение количества D1, D2 и D3 рецепторов. Считается, что уменьшение уровня дофамина с возрастом является причиной многих неврологических симптомов, частота которых увеличивается с возрастом, таких как уменьшение амплитуды движений рук и повышение ригидности. Изменения уровня дофамина также могут вызывать возрастные изменения когнитивной гибкости. У пациентов с рассеянным склерозом дофамин ингибирует продукцию IL-17 и IFN-γ мононуклеарными клетками периферической крови.

Болезнь Паркинсона

Болезнь Паркинсона – это возрастное расстройство, характеризующееся двигательными нарушениями, такими как скованность тела, замедление движений и тремор конечностей в состоянии покоя. На поздних стадиях она прогрессирует до деменции и в конечном итоге приводит к смерти. Эти дофаминовые клетки особенно уязвимы к повреждениям, и различные факторы, включая энцефалит (как показано в книге и фильме «Пробуждения»), повторные спортивные сотрясения мозга и некоторые формы химического отравления, например, MPTP, могут привести к значительной потере клеток, вызывая паркинсонический синдром, схожий по основным признакам с болезнью Паркинсона. Однако в большинстве случаев причина болезни Паркинсона остается идиопатической, то есть установить причину гибели клеток не удается. Его часто назначают в сочетании с ингибиторами фермента периферического декарбоксилирования, такими как карбидопа или бенсеразид, для уменьшения количества вещества, превращающегося в дофамин в периферии, и, тем самым, увеличения количества L-ДОФА, поступающего в мозг. Последние поведенческие проявления схожи с теми, что наблюдаются у людей с поведенческой зависимостью. Они неконкурентно ингибируют обратный захват дофамина, что приводит к увеличению концентрации дофамина в синаптической щели. Как и кокаин, замещенные амфетамины и амфетамин также повышают концентрацию дофамина в синаптической щели, но посредством различных механизмов. Препараты этой группы могут обладать высоким потенциалом развития зависимости из-за их активирующего воздействия на систему вознаграждения, опосредованную дофамином, в мозге. Важным отличительным фактором является скорость наступления и продолжительность действия. Это быстрое и кратковременное действие делает эффект легко ощутимым и, следовательно, повышает потенциал развития зависимости. В зависимости от лекарственной формы эффект может сохраняться до 12 часов. Препараты пролонгированного действия обладают преимуществом в снижении потенциала злоупотребления и улучшении приверженности к лечению за счет более удобных схем дозирования. Различные вызывающие зависимость вещества приводят к увеличению дофаминовой активности, связанной с вознаграждением. Когда люди, страдающие зависимостью от стимуляторов, переживают синдром отмены, они не испытывают физических страданий, связанных с отменой алкоголя или опиатов; вместо этого они испытывают тягу – интенсивное желание принять вещество, характеризующееся раздражительностью, беспокойством и другими симптомами возбуждения, вызванными психологической зависимостью. Дофаминовая система играет ключевую роль в различных аспектах зависимости. На ранних стадиях генетические различия, влияющие на экспрессию дофаминовых рецепторов в мозге, могут предсказать, сочтет ли человек стимуляторы привлекательными или отталкивающими. Употребление стимуляторов вызывает повышение уровня дофамина в мозге, которое длится от нескольких минут до нескольких часов. Лечение зависимости от стимуляторов очень сложно, поскольку даже после прекращения употребления тяга, сопровождающая психологический синдром отмены, сохраняется.

Parkinson's disease is an age related disorder characterized by movement disorders such as stiffness of the body, slowing of movement, and trembling of limbs when they are not in use. In advanced stages it progresses to dementia and eventually death. These dopamine cells are especially vulnerable to damage, and a variety of insults, including encephalitis (as depicted in the book and movie "Awakenings"), repeated sports related concussions, and some forms of chemical poisoning such as MPTP, can lead to substantial cell loss, producing a parkinsonian syndrome that is similar in its main features to Parkinson's disease. Most cases of Parkinson's disease, however, are idiopathic, meaning that the cause of cell death cannot be identified. It is often co administered with an enzyme inhibitor of peripheral decarboxylation such as carbidopa or benserazide, to reduce the amount converted to dopamine in the periphery and thereby increase the amount of L DOPA that enters the brain. The latter behaviors are similar to those observed in individuals with a behavioral addiction. they non competitively inhibit dopamine reuptake, resulting in increased dopamine concentrations in the synaptic cleft. Like cocaine, substituted amphetamines and amphetamine also increase the concentration of dopamine in the synaptic cleft, but by different mechanisms. Drugs in this group can have a high addiction potential, due to their activating effects on the dopamine mediated reward system in the brain. An important differentiating factor is the onset and duration of action. This rapid and brief action makes its effects easily perceived and consequently gives it high addiction potential. and depending on formulation the effects can last for up to 12 hours. These longer acting formulations have the benefit of reducing the potential for abuse, and improving adherence for treatment by using more convenient dosage regimens. A variety of addictive drugs produce an increase in reward related dopamine activity. When people addicted to stimulants go through withdrawal, they do not experience the physical suffering associated with alcohol withdrawal or withdrawal from opiates; instead they experience craving, an intense desire for the drug characterized by irritability, restlessness, and other arousal symptoms, brought about by psychological dependence. The dopamine system plays a crucial role in several aspects of addiction. At the earliest stage, genetic differences that alter the expression of dopamine receptors in the brain can predict whether a person will find stimulants appealing or aversive. Consumption of stimulants produces increases in brain dopamine levels that last from minutes to hours. Treatment of stimulant addiction is very difficult, because even if consumption ceases, the craving that comes with psychological withdrawal does not.

Психоз и антипсихотические препараты

В начале 1950-х годов психиатры обнаружили, что класс препаратов, известных как типичные антипсихотики (также известные как нейролептики), часто оказывались эффективными в уменьшении психотических симптомов шизофрении. Это открытие привело к так называемой дофаминовой гипотезе шизофрении, которая предполагает, что шизофрения в значительной степени обусловлена гиперактивностью дофаминергических систем мозга. Дофаминовая гипотеза получила дополнительное подтверждение благодаря наблюдению, что психотические симптомы часто усиливаются стимуляторами, повышающими уровень дофамина, такими как метамфетамин, и что эти препараты также могут вызывать психоз у здоровых людей при приеме в достаточно высоких дозах. Эти препараты также применялись для лечения других психозов. Антипсихотические препараты оказывают общее подавляющее воздействие на большинство видов активного поведения, особенно снижая бредовое и возбужденное поведение, характерное для выраженного психоза.

Слишком высокая концентрация внимания и гиперактивность

Измененная дофаминовая нейротрансмиссия играет роль в развитии синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) – состояния, характеризующегося нарушением когнитивного контроля, что, в свою очередь, приводит к проблемам с регуляцией внимания (внимательным контролем), подавлением импульсивного поведения (тормозным контролем) и забывчивостью или упущением деталей (оперативной памятью), среди прочих трудностей. Наряду со связями с другими рецепторами и транспортерами нейротрансмиттеров, существуют генетические связи между дофаминовыми рецепторами, транспортером дофамина и СДВГ. Наиболее значимая связь между дофамином и СДВГ проявляется в лекарственных препаратах, используемых для лечения этого синдрома. Клинический эффект этих психостимуляторов при лечении СДВГ обусловлен непрямой активацией дофаминовых и норадреналиновых рецепторов, в частности дофаминового рецептора D1 и α2-адренорецептора, в префронтальной коре головного мозга.

Боль

Допамин играет роль в обработке боли на нескольких уровнях центральной нервной системы, включая спинной мозг, серое вещество вокруг водопровода, таламус, базальные ганглии и поясную кору.

Тошнота

Тошнота и рвота в значительной степени определяются активностью в области postrema в продолговатом мозге ствола мозга, в области, известной как химиорецепторная триггерная зона. В этой области содержится большая популяция дофаминовых рецепторов типа D2. В некоторых случаях антагонисты D2-рецепторов, такие как метоклопрамид, эффективны в качестве противорвотных средств. Возможно, что более важно, существуют типы бактерий, содержащие гомологи всех ферментов, которые животные используют для синтеза дофамина.

Животные

Дофамин используется в качестве нейротрансмиттера у большинства многоклеточных животных. Однако дофамин был обнаружен в нервных системах многих других видов с радиальной симметрией, включая медуз, гидр и некоторые кораллы. Это отодвигает появление дофамина как нейротрансмиттера к самому раннему возникновению нервной системы, более 500 миллионов лет назад, в кембрийский период. Дофамин функционирует как нейротрансмиттер у позвоночных, иглокожих, членистоногих, моллюсков и нескольких видов червей. Во всех изученных видах животных дофамин влияет на двигательное поведение. У модельного организма, нематоды Caenorhabditis elegans, он снижает локомоцию и усиливает поисковые движения при кормлении; у плоских червей вызывает «спиральные» движения; у пиявок подавляет плавание и стимулирует ползание. У широкого спектра позвоночных дофамин оказывает «активирующее» влияние на переключение поведения и выбор реакции, сопоставимое с его эффектом у млекопитающих. Дофамин также последовательно демонстрирует свою роль в обучении, основанном на вознаграждении, во всех группах животных. Например, дофамин регулирует кратковременное и долговременное обучение у обезьян; у дрозофил различные группы дофаминовых нейронов опосредуют сигналы вознаграждения для кратковременной и долговременной памяти. Долгое время считалось, что членистоногие являются исключением, поскольку дофамин оказывал неблагоприятное воздействие. Вместо этого вознаграждение опосредовалось октопамином, нейротрансмиттером, тесно связанным с норадреналином.

Растения

Многие растения, включая различные съедобные растения, синтезируют дофамин в разной степени. Дофамин в растениях синтезируется из аминокислоты тирозина посредством биохимических механизмов, аналогичных тем, что используют животные. Наивысшие концентрации обнаруживаются в листьях и стручках растений рода Mucuna, особенно в Mucuna pruriens (бархатных бобах), которые использовались как источник L-ДОФА для производства лекарственных препаратов. Другим растением, содержащим значительное количество L-ДОФА, является Vicia faba, растение, производящее бобы нут (также известные как "бобы"). Однако содержание L-ДОФА в бобах значительно ниже, чем в створках стручков и других частях растения. Семена деревьев Cassia и Bauhinia также содержат значительное количество L-ДОФА.

Прекурсор меланина

Меланины – это семейство темнопигментированных веществ, встречающихся в широком спектре организмов. Меланин, который темнит человеческую кожу, относится не к этому типу: он синтезируется по пути, использующему L-ДОФА в качестве предшественника, но не дофамин. Дофаминовый меланин, вероятно, присутствует как минимум в некоторых других биологических системах. Часть дофамина в растениях, скорее всего, используется как предшественник дофаминового меланина. Считается, что сложные узоры на крыльях бабочек, а также черно-белые полосы на телах личинок насекомых также обусловлены пространственно организованными накоплениями дофаминового меланина.

История и развитие

Допамин был впервые синтезирован в 1910 году Джорджем Баргером и Джеймсом Эвенсом в лабораториях Wellcome в Лондоне, Англия, а впервые обнаружен в мозге человека Кэтрин Монтегу в 1957 году. Название "допамин" он получил, поскольку является моноамином, а его предшественником в синтезе Баргера-Эвенса является 3,4-дигидроксифенилаланин (леводопа или L-ДОФА). Функция дофамина как нейромедиатора была впервые установлена в 1958 году Арвидом Карлссоном и Нильсом Оке Хилларпом в Лаборатории химической фармакологии Национального института сердца Швеции. Карлссон был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине в 2000 году за доказательство того, что допамин является не только предшественником норэпинефрина (норадреналина) и эпинефрина (адреналина), но и сам по себе является нейромедиатором.

Полидопамин

Исследования, вдохновленные адгезивными полифенольными белками мидий, привели к открытию в 2007 году, что широкий спектр материалов, помещенных в раствор дофамина при слабощелочном pH, покрывается слоем полимеризованного дофамина, который часто называют полидопамином. Этот полимеризованный дофамин образуется в результате спонтанной реакции окисления и по сути является разновидностью меланина. Более того, самополимеризация дофамина может использоваться для изменения механических свойств пептидных гелей. Синтез полидопамина обычно включает реакцию дофамина гидрохлорида с Tris в качестве основания в воде. Структура полидопамина неизвестна. Полидопаминовые покрытия могут формироваться на объектах размером от наночастиц до крупных поверхностей. Полидопаминовые слои обладают химическими свойствами, представляющими большой потенциал, и многочисленные исследования посвящены изучению их возможных применений. В простейшем случае они могут использоваться для защиты от светового повреждения или для создания капсул для доставки лекарств. На более сложном уровне их адгезионные свойства могут быть полезны в качестве подложек для биосенсоров или других биологически активных макромолекул.