Гельданамицин: синтез, механизм действия и перспективы разработки аналогов
Geldanamycin
Гельданамицин: противоопухолевый антибиотик, ингибитор Hsp90. Воздействие на раковые клетки, апоптоз, токсичность. Исследования и перспективы применения.
Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Введение
Гелданамицин является антитуморным антибиотиком 1,4-бензохинон-ансамицина, который ингибирует функцию Hsp90 (белка теплового шока 90) путем связывания с необычным карманом связывания АДФ/АТФ белка. Клиентские белки HSP90 играют важную роль в регуляции клеточного цикла, роста клеток, выживания клеток, апоптоза, ангиогенеза и онкогенеза. Гельданамицин индуцирует деградацию белков, мутировавших или сверхэкспрессирующихся в опухолевых клетках, таких как v-Src, Bcr-Abl, p53 и ERBB2. Этот эффект опосредован HSP90. Несмотря на свой выраженный противоопухолевый потенциал, гельданамицин обладает рядом серьезных недостатков как лекарственный кандидат, таких как гепатотоксичность. Более того, Jilani et al. сообщили, что гельданамицин индуцирует апоптоз эритроцитов при физиологических концентрациях. Эти побочные эффекты привели к разработке аналогов гельданамицина, в частности аналогов, содержащих модификацию в 17-й позиции:
Geldanamycin is a 1,4 benzoquinone ansamycin antitumor antibiotic that inhibits the function of Hsp90 (Heat Shock Protein 90) by binding to the unusual ADP/ATP binding pocket of the protein. HSP90 client proteins play important roles in the regulation of the cell cycle, cell growth, cell survival, apoptosis, angiogenesis and oncogenesis. Geldanamycin induces the degradation of proteins that are mutated or overexpressed in tumor cells such as v Src, Bcr Abl, p53, and ERBB2. This effect is mediated via HSP90. Despite its potent antitumor potential, geldanamycin presents several major drawbacks as a drug candidate such as hepatotoxicity, further, Jilani et al reported that geldanamycin induces the apoptosis of erythrocytes under physiological concentrations. These side effects have led to the development of geldanamycin analogues, in particular analogues containing a derivatisation at the 17 position:
17-AAG
17-DMAG
17 AAG
17 DMAG
Биосинтез
Гельданамицин был первоначально обнаружен в организме Streptomyces hygroscopicus. Это макроциклический поликетид, который синтезируется поликетидсинтазой I типа. Гены gelA, gelB и gelC кодируют поликетидсинтазу. Поликетидсинтаза (PKS) сначала загружается 3-амино-5-гидроксибензойной кислотой (AHBA). Затем она использует малонил-КоА, метилмалонил-КоА и метоксималонил-КоА для синтеза молекулы-предшественника прогельданамицина. Этот предшественник подвергается нескольким ферментативным и неферментативным модификациям для получения активной молекулы гельданамицина, включающим гидроксилирование, O-метилирование, карбамоилирование и окисление.
Geldanamycin was originally discovered in the organism Streptomyces hygroscopicus. It is a macrocyclic polyketide that is synthesized by a Type I polyketide synthase. The genes gelA, gelB, and gelC encode for the polyketide synthase. The PKS is first loaded with 3 amino 5 hydroxybenzoic acid (AHBA). It then utilizes malonyl CoA, methylmalonyl CoA, and methoxymalonyl CoA to synthesize the precursor molecule Progeldanamycin. This precursor is subjected to several enzymatic and non enzymatic tailoring steps to produce the active molecule Geldanamycin, which include hydroxylation, o methylation, carbamoylation, and oxidation.