Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Кіріспе
Гелданамицин – бұл Hsp90 (жылу шогының белдеуі 90) функциясын, ақуыздың ерекше ADP/ATP байланыс қуысына байланысу арқылы тежейтін 1,4 бензохинонды ансамицинге жататын ісікке қарсы антибиотик. HSP90 клиенттік ақуыздары жасуша циклын, жасуша өсуін, жасушаның тіршілік етуін, апоптозды, ангиогенезді және онкогенезді реттеуде маңызды рөл атқарады. Гелданамицин ісік жасушаларында мутацияға ұшыраған немесе артық экспрессияланған ақуыздардың, мысалы v Src, Bcr Abl, p53 және ERBB2 ыдырауын тудырады. Бұл әсер HSP90 арқылы жүзеге асады. Гелданамициннің ісікке қарсы әсері күшті болғанымен, оны қолдануда бауырға зиянды әсері сияқты бірнеше кемшіліктері бар. Сонымен қатар, Jilani және авторлар гельданамициннің физиологиялық концентрацияда эритроциттердің апоптозын тудыратынын хабарлады. Осы жанама әсерлер гельданамициннің аналогтарын, әсіресе 17-позицияда деривацияланған аналогтарды әзірлеуге алып келді:
Geldanamycin is a 1,4 benzoquinone ansamycin antitumor antibiotic that inhibits the function of Hsp90 (Heat Shock Protein 90) by binding to the unusual ADP/ATP binding pocket of the protein. HSP90 client proteins play important roles in the regulation of the cell cycle, cell growth, cell survival, apoptosis, angiogenesis and oncogenesis. Geldanamycin induces the degradation of proteins that are mutated or overexpressed in tumor cells such as v Src, Bcr Abl, p53, and ERBB2. This effect is mediated via HSP90. Despite its potent antitumor potential, geldanamycin presents several major drawbacks as a drug candidate such as hepatotoxicity, further, Jilani et al reported that geldanamycin induces the apoptosis of erythrocytes under physiological concentrations. These side effects have led to the development of geldanamycin analogues, in particular analogues containing a derivatisation at the 17 position:
17 AAG
17 DMAG
17 AAG
17 DMAG
Биосинтез
Гелданамицин алғаш рет Streptomyces hygroscopicus организмінен табылды. Ол I типті поликетид синтетазасымен синтезделетін макроциклді поликетид. gelA, gelB және gelC гендері поликетид синтетазасын кодтайды. PKS алдымен 3-амино-5-гидроксибензой қышқылымен (AHBA) жүктеледі. Содан кейін ол прогельданамициннің прекурсорлық молекуласын синтездеу үшін малонил-CoA, метилмалонил-CoA және метоксималонил-CoA-ны пайдаланады. Бұл прекурсор белсенді молекула – гелданамициннің түзілуі үшін бірнеше ферменттік және ферменттік емес өзгерту кезеңдерінен өтеді, олар гидроксилдену, о-метилдену, карбамоилдену және тотығуды қамтиды.
Geldanamycin was originally discovered in the organism Streptomyces hygroscopicus. It is a macrocyclic polyketide that is synthesized by a Type I polyketide synthase. The genes gelA, gelB, and gelC encode for the polyketide synthase. The PKS is first loaded with 3 amino 5 hydroxybenzoic acid (AHBA). It then utilizes malonyl CoA, methylmalonyl CoA, and methoxymalonyl CoA to synthesize the precursor molecule Progeldanamycin. This precursor is subjected to several enzymatic and non enzymatic tailoring steps to produce the active molecule Geldanamycin, which include hydroxylation, o methylation, carbamoylation, and oxidation.